專家共識 | 惡性腫瘤患者血脂管理中國專家共識

脂類是三大營養物質之一，脂類除能量供應及能量儲存外，還發揮著重要的作用：

(1)脂類是細胞的主要構成元素之一，細胞膜的主要成分包括磷脂(甘油磷脂和鞘磷脂)、膽固醇，脂類代謝的改變會直接影響細胞膜的合成，進而影響細胞的增殖；

(2)脂類是細胞生命活動中的關鍵活性分子之一。多種脂類分子直接或間接參與各類細胞信號轉導、炎癥和血管的調節過程。脂類代謝異常不僅與心血管疾病發生密切相關，還與腫瘤發生、發展、侵襲和轉移等密切相關。

腫瘤細胞脂類代謝異常表現為不受控的脂肪酸從頭合成及脂類合成增強，為腫瘤細胞持續增殖提供相應的微環境。腫瘤宿主的脂類代謝相對復雜，在脂類代謝合成異常的同時，可存在不同程度的外源性脂類利用障礙，從而誘發腫瘤患者血脂異常。

由于國內外目前尚無針對腫瘤患者血脂異常規范化診斷的指引，鑒于此，中國抗癌協會整合腫瘤心臟病學分會啟動《惡性腫瘤患者血脂管理中國專家共識》的撰寫，為腫瘤臨床工作者提供相應的血脂管理規范化指引，有效地降低腫瘤患者血脂異常相關性心血管疾病的發生風險，改善腫瘤患者的心血管疾病狀況。

腫瘤患者常合并其他疾病，約55%的腫瘤患者至少合并1種其他疾病，而心血管疾病是最常見的合并癥之一。高脂血癥是動脈粥樣硬化性心臟病的重要危險因素，惡性腫瘤患者尤其是老年腫瘤患者，常合并高脂血癥，且腫瘤相關治療亦可影響血脂代謝，誘發或加重血脂異常，進一步增加腫瘤患者的心血管事件風險。

循證醫學研究提示，高血脂可能促進惡性腫瘤的發生與發展，如乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌等。由于腫瘤本身因素可導致腫瘤患者體內物質代謝發生明顯改變，腫瘤患者脂類代謝的主要改變為脂肪組織分解動員增強、外源脂類利用下降、血漿脂蛋白乳糜微粒、極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins, VLDL)和甘油三酯(triglyceride, TG)升高。

因此，腫瘤患者常合并血脂異常，如不及時糾正血脂異常，長期脂類代謝異常會誘發腫瘤患者儲存脂肪耗竭，嚴重時可發生骨骼肌蛋白分解，從而使腫瘤患者發生整體性消瘦，體重逐漸下降，嚴重者甚至可誘發或加重腫瘤惡液質，因此，脂類代謝異常是惡液質的重要相關因素之一。糾正腫瘤患者異常血脂可在一定程度上緩解惡液質的出現，有利于腫瘤疾病的預后。

1．高膽固醇飲食與腫瘤發生的流行病學：脂質代謝在腫瘤組織中異常活躍，是惡性腫瘤新陳代謝的標志之一，而高膽固醇攝取與腫瘤的出現有明顯的關聯性。

有研究顯示，不同水平膽固醇的攝入會影響腫瘤發生的風險，飲食中高膽固醇的攝入可能增加食道癌的風險(OR＝1.424，95% CI：1.191~1.704)，按疾病類型進行亞組分析，飲食中膽固醇的攝入量與食管腺癌和食管鱗狀細胞癌的發生有明顯相關性。

此外，高膽固醇的攝入亦會增加胰腺癌(每天攝入100 mg膽固醇，胰腺癌風險增加8%)和卵巢癌(每天攝入50 mg膽固醇，卵巢癌風險增加1%)的發生風險。但對乳腺癌，飲食中的膽固醇與乳腺癌之間為非線性關系，當膽固醇攝入量>370 mg/d時，增加乳腺癌的發病率。

2．血脂異常與腫瘤發生的流行病學：膽固醇在腫瘤細胞的增殖、侵襲和耐藥中也起著至關重要的作用。腫瘤組織和癌細胞中膽固醇的含量和組成與正常組織不同，膽固醇的氧化產物[如22(R)-HC、25-HC、27-HC和6-氧代-3β-膽甾醇]可以通過調控糖皮質激素受體、雌激素受體來促進或抑制腫瘤的進展。

與非腫瘤細胞比較，腫瘤細胞可產生更多的促癌氧化膽固醇和更少的抑癌氧化膽固醇。血脂異常可為癌細胞提供更多的膽固醇，誘發癌細胞產生更多的促癌氧化膽固醇，從而增加腫瘤的發生風險。

OFFSPRING研究納入3 278名成年人，高極低密度脂蛋白膽固醇(very low density lipoprotein cholesterol, VLDL-c)血癥和低高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-c)人群的惡性腫瘤風險更高。

一項韓國大型前瞻性研究結果顯示，男性合并高膽固醇血癥(≥240 mg/L)可明顯增加前列腺癌和結腸癌的發病率，而女性則相反，膽固醇<160 mg/L時，腫瘤的發病率更高，然而高膽醇血癥患者的肺癌、肝癌和胃癌發生率相對較低。

一項對12項前瞻性研究的薈萃分析結果顯示，對不論患癌部位的患者進行惡性腫瘤檢查，均發現總膽固醇(total cholesterol, TC)與惡性腫瘤發生風險之間存在反比關系。需注意TC和HDL-c之間的區別，其中低HDL-c是代謝綜合癥的一個組成部分。

有研究顯示，在乳腺癌中，學者已觀察到HDL-c與惡性腫瘤風險呈負相關。更年期狀態可能會影響膽固醇對乳腺癌的影響。有研究顯示，低HDL-c血癥與絕經后乳腺癌的風險增加有關，但在其他研究中與絕經前乳腺癌有關。

除了腫瘤疾病本身可引起血脂異常，抗腫瘤治療可引起血脂異常，從而增加心血管事件的發生，并且心血管事件死亡逐漸成為腫瘤患者的主要死亡原因。

在乳腺癌治療中，BIG1-98試驗納入8 010例激素受體陽性絕經后早期乳腺癌患者，結果顯示，來曲唑組和他莫昔芬組患者治療期間出現至少1次高脂血癥的發生率分別為43.6%和19.2%。BIG1-98試驗評估了來曲唑與他莫昔芬心血管事件的發生率，對8 010例女性進行了心血管事件隨訪，隨訪25.8個月時，來曲唑組與他莫昔芬組患者的心血管事件(致死性心肌梗死、Q波心肌梗死、非Q波心肌梗死、不穩定型心絞痛或需要血運重建的嚴重心絞痛)的發生率分別為4.1%(162/3 975)和3.8%(153/3 988)；

隨訪12.6年時，來曲唑組與他莫昔芬組患者心梗的發生率分別為3.9/1 000(人·年)、3.4/1 000(人·年)，來曲唑組與他莫昔芬組患者其他心血管事件(原發性高血壓、心律失常、致死性心肌梗死或需要血運重建的心絞痛)的發生率分別為8.4/1 000(人·年)和3.0/1 000(人·年)。

在前列腺治療中，一項研究納入3項前瞻性多中心臨床試驗(149-98-02、149-98-03、149-9903)，共入組1 102前列腺癌患者，研究者研究阿巴瑞克、亮丙瑞林、亮丙瑞林+比卡魯胺三組對血脂的影響，治療85 d后，與基線相比，阿巴瑞克組患者TG、TC、HDL-c、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-c)水平分別較基線上升52%、20%、15%和2%(P<0.01)，亮丙瑞林組較基線分別上升41%、26%、19%和6%(P<0.01)，亮丙瑞林+比卡魯胺組較基線分別上升36%、33%、15%和15%(P<0.01)。該研究表明，阿巴瑞克可明顯增加血脂水平，不僅表現為高TG、高TC，還表現為增加HDL-c。

在非小細胞肺癌免疫治療中，KEYNOTE-010是一項帕博利珠單抗對比多西他賽的Ⅱ~Ⅲ期臨床研究，納入1 034例腫瘤程序性死亡受體配體1表達呈陽性且既往接受過至少一種化療方案的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，其中表皮生長因子受體或間變性淋巴瘤激酶陽性的患者已接受過相應的靶向藥治療；

患者按1∶1∶1分組分別給予標準劑量2 mg/kg帕博利珠單抗、高劑量10 mg/kg帕博利珠單抗或75 mg/m²多西他賽，所有方案均為每3周1次；結果表明，帕博利珠單抗高劑量組患者高TG血癥的發生率為2%，3級以上高TG血癥發生率為0.9%。

1．普通人群共有危險因素：血脂異常并非腫瘤患者特有，而是普通人群普遍存在的常見疾病之一，普通人群血脂異常主要的共有因素包括：

(1)高血壓；(2)糖尿病；(3)肥胖：體質量指數≥28 kg/m²；(4)吸煙；(5)年齡：女性≥55歲，男性≥45歲；(6)不良飲食習慣；(7)遺傳因素：家族性高脂血癥者；

(8)冠心病或其他心血管事件疾病家族史：尤其是直系親屬中有早發冠心病或其他心血管事件疾病者(男性一級親屬發病年齡<55歲，女性一級親屬發病年齡<65歲)。

2．腫瘤治療相關危險因素：腫瘤治療可引起高脂血脂，常見的因素包括：化療藥物，內分泌治療藥物，靶向藥物，免疫治療，放療等，其詳細臨床研究、影響血脂的機制及血脂異常危險分層具體匯總見表1。

LDL-c或非HDL-c水平對個體或群體動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)發病危險具有獨立的預測作用，但由于國內外目前尚未有針對腫瘤患者血脂控制的指南與規范，本共識結合現有臨床研究數據，將腫瘤患者血脂異常的主要控制靶標列為LDL-c，次要靶標列為非HDL-c。

腫瘤患者血脂異常的主要危害是增加心血管事件的發生概率，參照中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)，將腫瘤患者ASCVD分為極高危、高危、中危和低危4個分層。

不同血脂水平中國人群ASCVD發病危險的長期觀察性研究結果表明，血脂異常患者發生ASCVD風險的高低不僅取決于LDL-c或非HDL-c水平的高低，同時亦取決于患者伴隨ASCVD危險因素的數量及水平。

對血脂異常腫瘤患者進行ASCVD發病危險評估，有利于更早期識別高危ASCVD的腫瘤患者。腫瘤患者ASCVD的血脂分層標準具體為(具體評估流程見圖1)：(1)極高危人群：已診斷為ASCVD的人群。

(2)高危人群：LDL-c≥4.9 mmol/L；TC≥7.2 mmol/L；LDL-c水平為1.8~4.9 mmol/L且年齡為≥40歲的糖尿病患者；TC水平為3.1~7.2 mmol/L且年齡為≥40歲的糖尿病患者；ASCVD事件10年發病危險≥10%；年齡<55歲且ASCVD事件 10年發病危險為5%~<10%，同時合并2項普通人群共有危險因素的患者。

符合以上條件之一的腫瘤血脂異常患者定義為ASVCD高危人群。(3)中危人群：ASCVD事件10年發病危險為5%~<10%。(4)低危人群：ASCVD事件10年發病危險<5%。

根據腫瘤患者ASCVD危險分層而定，極高危險患者LDL-c應控制在1.8 mmol/L以下，高危患者LDL-c應控制在2.6 mmol/L以下，中、低危患者LDL-c應控制在3.4 mmol/L以下。

由于他汀類藥物降脂幅度與劑量無線性關系，翻倍劑量的他汀并不能帶來翻倍的降脂效果，如LDL-c基線水平較高的腫瘤患者使用降脂藥物標準治療3個月，LDL-c仍未能達到LDL-c控制目標值，則應將LDL-c控制目標值調整為LDL-c至少降低50%。少數極高危患者的LDL-c基線水平在降脂治療前目標范圍內，則應將LDL-c控制目標值調整為LDL-c基線值降低30%。

目前，國內外均尚未見抗腫瘤藥物血脂異常危險分層標準，本指引首先參考了抗腫瘤藥物臨床研究中血脂異常的臨床研究情況，還參考真實世界抗腫瘤藥物血脂異常數據，而真實世界數據引用美囯食品藥品監督管理局藥物不良反應上報數據庫，應用報告比值比法(reporting odds ration, ROR)挖掘抗腫瘤藥物血脂異常的藥品不良反應信號值，ROR數值95%置信區間下限值ROR₀₂₅>1時，提示相關抗腫瘤藥物血脂異常不良事件存在相關危險信號。本共識根據ROR₀₂₅值的大小，將抗腫瘤藥物引起血脂異常分為高危(ROR₀₂₅>1)、低危(ROR₀₂₅≤1)。替西羅莫司、西羅莫司、勞拉替尼、左旋門冬酰胺酶的ROR₀₂₅均>10，其血脂異常風險尤為高，使用時應特別警惕。本共識未納入的其他抗腫瘤藥物，由于其血脂異常的相關臨床研究證據較少，暫均列為低風險血脂異常抗腫瘤藥物。

主要為生活方式干預，包括戒煙、保持理想體質量或減重、運動、調整飲食結構。(1)戒煙：不吸煙、避免吸二手煙，同時可行戒煙藥物治療或使用尼古丁替代。(2)保持理想體質量或減重：通過運動、控制飲食及行為訓練維持或減輕體質量，保持體質指數≥20 kg/m²且≤24 kg/m²，腰圍<80 cm。(3)運動：每周至少堅持150 min中等強度的有氧運動，如走路、慢跑、騎車、游泳、跳舞等。(4)調整飲食結構：許多膳食方法可影響血脂變化，增加多種水果、蔬菜的攝入，調整飲食結構有利于血脂達標。

具有充足循證醫學證據的腫瘤患者血脂異常治療藥物為羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxy methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類)，其他的調脂藥物如苯氧芳酸類(貝特類)、腸道膽固醇吸收抑制劑等目前循證醫學證據尚不充分。如果生活方式調節仍未能使血脂達標的患者，則需要啟動調脂藥物治療。

調脂藥物主要包括HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)、苯氧芳酸類(貝特類)、煙酸類、膽酸螯合劑(樹脂類)、腸道膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型等。

1．他汀類藥物治療：他汀類藥物的作用機制為選擇性競爭性抑制HMG-CoA還原酶，同時反饋性增加肝臟細胞膜表面低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)受體的數量，使血清膽固醇清除增加，降低血脂水平。循證醫學證據表明，他汀類藥物不僅可以改善心血管疾病的預后，還能改善乳腺癌患者的全因死亡率。

一項薈萃分析結果顯示，他汀類藥物的使用可以降低乳腺癌患者的全因死亡率，尤其是脂溶性他汀類藥物可明顯改善死亡率(HR＝0.57，95% CI: 0.46~0.70)，但該結論仍需大規模的前瞻性研究證實該結論，由于脂溶性他汀類藥物為優選藥物仍未被充分證實，

因此，本共識推薦脂溶性、水溶性他汀類藥物均可作為腫瘤患者血脂異常的治療藥物。他汀的初始給藥劑量應根據患者血脂目標選擇而定，常規推薦中等強度的他汀作為腫瘤患者血脂異常的初始給藥劑量，如瑞舒伐他汀5~10 mg，阿托伐他汀10~20 mg，辛伐他汀20~40 mg，氟伐他汀80 mg，匹伐他汀2~4 mg，普伐他汀40 mg，洛伐他汀40 mg。

2．貝特類藥物治療：貝特類藥物可激活過氧化物酶增殖體激活受體，誘導脂蛋白酯酶表達，促進富含甘油三酯的脂蛋白顆粒中甘油三酯水解，同時促進肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合成TG，從而降低TG水平。

有研究顯示，與安慰劑組比較，高TG伴低HDL-c人群非諾貝特組的心血管事件HR為0.91，但對于總體死亡率差異無統計學意義。臨床常用的貝特類調脂藥物的用法用量為非諾貝特0.1 g/次，3次/d或緩釋膠囊0.2 g/次，1次/d；吉非羅齊0.3~0.6 g/次，2次/d；苯扎貝特0.2~0.4 g/次，3次/d。

3．膽固醇吸收抑制劑：依折麥布的主要作用靶點為甾醇甾體，依折麥布通過附著在小腸絨毛上皮的刷狀緣，選擇性抑制小腸膽固醇轉動蛋白，從而抑制膽固醇的吸收，最終降低血漿膽固醇水平。

在他汀類藥物治療基礎上加用煙酸、貝特類藥物都未能產生額外的臨床獲益，但是，在 IMPROVE-IT試驗中，依折麥布與辛伐他汀聯合治療卻可使患者心血管死亡、心肌梗死和卒中發生率下降2%，此外，兩組間惡性腫瘤、肌肉和膽囊相關事件發生率無明顯差異，證實了依折麥布與瑞舒伐他汀聯合治療的安全性。

依折麥布常規用法用量為10 mg/次，1次/d，其常見不良反應為頭疼與消化道反應，與他汀聯用時可發生肌痛與轉氨酶增高等不良反應。

4．降脂藥物聯用原則：一般情況下，不推薦他汀類藥物常規與其他降脂類藥物聯合使用，他汀類作為肝藥酶P450的底物，常可與其他降脂藥物發生相互作用，從而可顯著增加他汀藥物的肝損風險及肌肉不良反應。

當腫瘤血脂異常患者使用他汀類藥物降脂后血脂水平仍未達標，可考慮他汀類藥物聯合依折麥布、貝特類或煙酸類藥物。但由于吉非貝齊無降低LDL-c的效果，與他汀類聯合使用可能增加橫紋肌溶解或肌病的并發癥，二者應盡量避免聯合使用。患者因不良反應無法耐受他汀類藥物時，可考慮換用其他降脂藥物治療。

不同抗腫瘤藥物致血脂異常風險不同，因此，對于高危血脂異常藥物的監測周期較低危血脂異常藥物監測周期短，具體如下。

1．高危血脂異常抗腫瘤藥物：初始監測周期為4~6周，給予降脂藥物后4~6周復查血脂、肝功能、肌酸激酶，若無特殊情況，且血脂水平達標，則監測周期可延長為3~6個月復查1次，連續達標者可每年復查1次。

2．低危血脂異常抗腫瘤藥物：初始監測周期為4~8周，給予降脂藥物后4~8周復查血脂、肝功能、肌酸激酶，若無特殊情況，且血脂水平達標，則監測周期可延長為6~12個月復查1次，連續達標者可每年復查1次。

3．血脂未達標后監測周期的調整：如血脂水平未能達標，則需要調整降脂治療方案，可增加降脂藥物劑量或更換其他降脂藥物，必要時可采用不同作用機制的降脂藥物聯用降脂方案進行治療，在調整治療方案后4~6周復查血脂、肝功能、肌酸激酶。根據患者血脂水平是否達標，后續監測周期同前所述。

規范管理惡性腫瘤患者血脂異常，有助于提高患者的預后，中國抗癌協會整合腫瘤心臟病學分會專家組制定本共識有助于臨床醫師加強惡性腫瘤患者的血脂管理，有助于臨床醫師甄別常見抗腫瘤藥物引起血脂異常，確保患者在腫瘤治療時血脂得到較好地管理，并通過多學科會診討論的模式調脂方案與抗腫瘤治療方案的用藥安全，兼顧化療療效與調脂療效。