把脈前沿動向 | 早中晚期奧希替尼治療新進展

從化療到精準靶向治療，非小細胞肺癌（NSCLC）的輔助治療經歷了漫長的探索之路。含鉑輔助化療一直是早中期NSCLC患者的標準治療方案，研究顯示患者5年生存獲益僅為5%。

EGFR靶向治療已經徹底改變EGFR突變晚期NSCLC治療的局面，顯著延長了患者的總生存期，那么EGFR靶向治療能否用于早期患者手術后的輔助治療呢？ADJUVANT研究首次證實了EGFR-TKI能夠為EGFR突變早期NSCLC輔助治療帶來獲益，為闡明EGFR-TKI在早期NSCLC的地位提供了高級別循證醫學證據。

ADAURA研究是一項探索三代EGFR-TKI奧希替尼輔助治療經完全手術切除的IB-IIIA期EGFR突變陽性 NSCLC患者的III期雙盲臨床研究。2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公布的ADAURA研究結果顯示，奧希替尼輔助治療完全切除的II-IIIA期EGFR突變陽性NSCLC患者，可以降低83%的疾病復發或死亡風險，合并IB期患者進行分析之后，降低復發風險達80%。

2020年世界肺癌大會（WCLC）上ADAURA研究公布的最新數據顯示，對于ⅠB-IIIA期患者，無論既往是否使用輔助化療，均觀察到后續繼續使用輔助奧希替尼有顯著的無病生存期（DFS）獲益。ADAURA研究作為一項全球范圍內開展的臨床試驗，為肺癌術后輔助治療標準帶來革命性的改變。

基于ADAURA研究結果，奧希替尼成為首個納入NCCN 指南推薦的肺癌輔助靶向治療藥物，用于IB-IIIB（T3N2）期（基于 AJCC 第 8 版分期）R0 切除EGFR突變NSCLC患者術后輔助治療。

目前正在進行的III期NeoADAURA研究旨在探索奧希替尼單藥或聯合化療作為新輔助治療用于可切除EGFR突變NSCLC患者的療效和安全性。NeoADAURA研究的設計思路與既往研究有所不同，而且將新輔助治療時間定為9周，主要研究終點為主要病理學緩解(MPR)，讓我們拭目以待。

此外，對于不可切除的局部晚期（III期）NSCLC患者，根治性同步放化療一直是標準治療方案，PACIFIC研究開啟了放化療+免疫維持的治療新模式，但對于EGFR突變陽性的不可切除局部晚期NSCLC患者，目前仍被視為不適合免疫治療的群體，需要尋找新的治療優化出路。

III期LAURA研究正在評估奧希替尼作為維持治療在含鉑根治放化療后未出現進展的不可切除局部晚期EGFR突變陽性NSCLC患者中的療效和安全性。

FLAURA研究奠定了三代EGFR-TKI奧希替尼在晚期EGFR突變陽性NSCLC一線治療中的新地位，無論是無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）還是中樞神經系統（CNS）-PFS均獲得了陽性結果，國內外指南一致推薦奧希替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC。

2021 世界肺癌大會（WCLC）上公布的一項真實世界研究結果顯示，美國EGFR突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者一線接受奧希替尼治療，中位隨訪時間9.6個月時，中位至下一次治療或死亡時間（rwTTNTD）為17.9個月，中位至治療中斷時間（rwTTD）為17.2個月，該研究結果支持奧希替尼在真實世界人群中應用的有效性。

為了推進奧希替尼在中國落地，進一步開展了FLAURA中國隊列研究，評估奧希替尼在中國人群中的療效和安全性數據，以及與全球數據的一致性。結果顯示，FLAURA研究中國隊列與全球隊列的PFS及OS獲益趨勢一致，但是奧希替尼和標準EGFR-TKI治療的中位OS數據均略短于FLAURA全球數據，可能與中國隊列人群的疾病負擔更重有關。

既往研究顯示，不論一線二線三線EGFRTKI，L858R突變亞組療效總體劣于19Del突變亞組。

廣東省人民醫院周清教授團隊正在開展一項FLAIR研究，旨在評估奧希替尼聯合貝伐珠單抗一線治療晚期EGFR外顯子21L858R突變NSCLC的療效和安全性。

FLAURA2是一項全球多中心、隨機III期臨床試驗，預計入組556例攜帶EGFR del19或L858R突變的初治局部晚期或轉移性NSCLC患者，旨在評估奧希替尼聯合鉑類/培美曲塞一線治療的療效和安全性。

該研究在隨機分組前有一個安全性導入階段，用以評估臨床方案的安全性和耐受性。30例晚期肺腺癌患者接受了奧希替尼聯合培美曲塞/鉑類的一線治療，其中卡鉑和順鉑各15例。

結果顯示，奧希替尼聯合培美曲塞/鉑類一線治療方案耐受性良好，未發現新的安全性事件。多數不良反應輕度可管理，與相應治療已知的安全譜一致。這些結果支持這一聯合方案在FLAURA2 III期隨機化研究階段進一步評估。

奧希替尼的獲得性耐藥大致可分為：EGFR依賴性耐藥和非EGFR依賴性耐藥機制。EGFR依賴性耐藥機制包含仍保留T790m突變的EGFR突變；非EGFR依賴性耐藥機制包含：MET擴增（19%），細胞周期基因改變（12%）、 HER2擴增（5%）、PIK3CA（5%）、RASMAPK通路激活、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）、基因表型轉等許多復雜機制。

NCCN指南推薦對于無癥狀、腦轉移、寡轉移的患者，可以繼續奧希替尼+局部治療；對于多發轉移的患者，采用系統治療。2021 WCLC會議上報道的一項回顧性分析顯示，接受奧希替尼治療軟腦膜轉移進展后的EGFR突變NSCLC患者，基于腦脊液cfDNA的匹配療法可能會帶來治療益處，尤其是那些具有藥物靶點的患者，而繼續采用奧希替尼強化治療可能會延長軟腦膜轉移患者的生存期。

MET擴增是導致EGFR-TKIs耐藥的重要旁路機制之一，TATTON研究評估了奧希替尼聯合賽沃替尼在EGFR-TKI治療進展后合并MET擴增患者中的療效和安全性。結果顯示，接受一代/二代EGFR-TKI治療患者的客觀緩解率（ORR）可達64.7%-66.7%，中位PFS為9-11個月；接受第三代TKI治療后進展的患者，ORR也有33.3%，中位PFS為5.5個月，賽沃替尼+奧希替尼方案的抗腫瘤活性和安全性均得到認可。

ORCHARD研究是一項生物標志物指導的多組、多治療方案臨床II期研究，奧希替尼一線治療后耐藥的患者，根據二代測序（NGS）提示的結果被分入不同治療組，2021 ESMO會議上公布了MET基因變異組的療效數據，17例患者全部為檢出MET擴增，接受奧希替尼80 mg QD+賽沃替尼300/600 mg QD治療。

結果表明，奧希替尼聯合賽沃替尼在晚期一線奧希替尼治療進展后伴MET改變的患者中顯示出初步活性，并且安全性可耐受，與藥物已知的安全譜一致。SAVANNAH研究正在進一步探索這一聯合方案的有效性。

MET抑制劑聯合EGFR-TKI治療EGFR-TKI耐藥研究匯總

HER2基因擴增是EGFR-TKI的獲得性耐藥機制之一。DESTINY-Lung01研究顯示，新型HER2抗體偶聯藥物(ADC)DS-8021(Trastuzumab deruxtecan)對于既往接受過治療的HER2突變的NSCLC患者有強大而持久的抗腫瘤活性。

83%的NSCLC患者有表達HER3，而EGFR突變患者的HER3蛋白表達水平相對EGFR野生患者更高。HER3抗體偶聯體藥物Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）治療EGFR-TKI耐藥的EGFR突變NSCLC的研究結果顯示，ORR可以達到39%，疾病控制率（DCR）達72%，中位緩解持續時間（DOR）為6.9個月，中位PFS為8.2個月，中位OS未成熟。其中44例奧希替尼耐藥且接受過含鉑化療的患者，ORR為39%，DCR達68%，中位DOR為7.0個月，中位PFS為8.2個月，中位OS未成熟。

無論基因組突變狀態如何，TROP2在NSCLC中高表達，且與不良預后有關。Dato-DXd是一款靶向TROP2的ADC，其I期TROPION-Pan Tumor01研究初步結果顯示，Dato-DXd在EGFR突變患者（包括奧希替尼治療后）和其他AGAs患者中觀察到臨床活性。

在奧希替尼治療疾病進展后與單獨化療相比，在化療的基礎上聯合使用奧希替尼或許可以獲益，尤其是對于CNS轉移穩定的患者。COMPEL研究正在評估化療聯合/部聯合奧希替尼用于奧希替尼一線治療后病情進展（非CNS進展）EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中的療效和安全性。

在新藥層出不窮的背景下，圍繞奧希替尼耐藥機制及處理已成為研究熱點，明確耐藥機制是探尋耐藥應對策略的基礎。