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盤點K藥治療中國患者人群實現長生存的高級別循證醫學證據！
兩年前（2019年），PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（“可瑞達”國內俗稱K藥）憑借KEYNOTE-189、KEYNOTE-042和KEYNOTE-407這三項在腫瘤免疫治療領域具有里程碑意義的III期臨床研究，一口氣在國內獲批三個一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）適應證。
將國內晚期肺癌的免疫治療從二線直接升級到了一線，而且覆蓋了非鱗NSCLC和鱗狀NSCLC，包括了免疫單藥一線治療精選人群（PD-L1 TPS≥1%），以及K藥聯合化療一線治療不限PD-L1表達的全人群。
兩年后的今天，國內PD-1單抗如雨后春筍般涌現，激動人心。包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗等PD-1聯合化療一線治療晚期鱗和/或非鱗NSCLC的方案獲批進入臨床應用。
雖然這些適應證獲批所基于的臨床研究參照了KEYNOTE-189和KEYNOTE-407這兩個經典的PD-1聯合化療一線治療的III期臨床研究的的核心設計理念，其結果也并未實現超越，但不可否認的是，與K藥一起， 這些PD-1單抗改變了無EGFR/ALK驅動基因突變晚期肺癌一線治療的臨床實踐，加速了晚期肺癌治療進入免疫治療時代的步伐。
在這兩年間，K藥帶給我們另外一場截然不同風味的“盛宴”，近期恰逢KEYNOTE-042和KEYNOTE-407系列研究的適應證在國內獲批兩周年之際，盤點集中國專家智慧的中國人群數據，或許就能窺出這些研究為K藥在國內生存所帶來的巨大競爭優勢和優越的耐力。
能讓我們看見EGFR/ALK突變陰性晚期肺癌實現3年甚至5年長期生存的希望，以及K藥治療中國患者人群實現長生存的高級別循證醫學證據。
2016年10月，KEYNOTE-024在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會發布，首次證明相比已應用幾十年的標準含鉑化療，K藥單藥一線治療PD-L1高表達（TPS≥50%）的不可切除局部晚期或轉移性NSCLC可以帶來顯著無進展生存期（PFS）獲益。
廣東省人民醫院終身主任、廣東省肺癌研究所名譽所長、中國胸部腫瘤研究協作組主席吳一龍教授當時指出，晚期肺癌治療也許要“變天”，不僅是因為免疫治療有望取代化療成為基礎治療，而且可能首先實現晚期肺癌的“去化療”，還展示了單藥免疫一線治療可以為精選NSCLC人群（PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC）帶來31.9%的五年生存率。
在2020年ESMO上，KEYNOTE-024中位隨訪59.9個月的OS數據發布，結果顯示K藥單藥一線治療可以為精選NSCLC人群（PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC）帶來31.9%的五年生存率。該研究結果也于近日發表于美國《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）。
“肺癌去化療是我們醫生和病人的一個追求，但是這個追求必須有一定的基礎”，吳一龍教授認為，“今天針對兩類晚期肺癌患者的治療我們已經可以做到去化療：一種情況是帶有驅動基因突變的NSCLC患者，我們可以有靶向藥物作為一線藥物；
第二類就是驅動基因表達陰性的PD-L1 TPS≥50%的NSCLC，是完全可以單用K藥，而不需用任何化療。”
在這兩年間，K藥聯合化療一線治療晚期非鱗和鱗狀NSCLC的長期OS隨訪結果也相繼出爐。
KEYNOTE-189、KEYNOTE-407這兩個2018年首次公布總生存（OS）陽性結果的III期臨床研究都在2021年公布了三年OS生存數據，結果顯示3年的生存率數據相比含鉑化療對照組都有明顯的提升。
圖2.KEYNOTE-189和407的三年OS數據
3年、5年甚至10年的生存率毫無疑問是最能體現免疫治療價值的療效評估指標。中位總生存（OS）是當前最常用的一個評估抗腫瘤藥物的療效指標，但還不足以全面展現PD-1的優勢，因為中位OS只是一個點，代表了整個人群居中的患者的生存數據，即50%的患者達到的生存時間；
但免疫治療存在“拖尾效應”，跟蹤時間越長，生存優勢相比對照組越發凸顯。在這種情況下，中位OS就無法準確、全面體現免疫治療的療效和其帶來的生存價值。
在這兩年間，中國專家牽頭開展的研究也展示了K藥治療中國晚期肺癌人群所帶來的長生存數據結果。
由吳一龍教授牽頭開展的K藥單藥一線治療PD-L1 TPS≥1%的不可切除局部晚期或轉移性NSCLC中國人群的研究KEYNOTE-042近期也發表了隨訪33.0個月的OS數據結果，結果顯示K藥單藥一線治療這部分中國人群的兩年OS率達到43.8%（對照組28.2%）。
圖3.KEYNOTE- 042中國擴展人群研究的兩年OS數據
在今年9月的世界肺癌大會（WCLC）上，KEYNOTE-407中國擴展研究報道了中位隨訪時間為28.1個月的最終OS分析結果。在含鉑化療對照組有65%的患者在出現疾病進展后接受免疫治療的情況下，K藥聯合化療一線治療組仍顯示了具有持續的OS獲益，中位OS為30.1個月，安慰劑聯合化療組12.7個月；兩組2年OS率分別為56.9%和31.7%，K藥組顯著優于安慰劑聯合化療組。
圖4.KEYNOTE-407中國擴展人群研究的兩年OS數據
在KEYNOTE-042和KEYNOTE-407獲批兩周年慶大會上，吉林省腫瘤醫院黨委書記，吉林省癌癥中心主任程穎教授指出，這是目前中國肺鱗癌患者最長隨訪時間的免疫聯合化療一線治療數據，顯示逾一半的晚期肺鱗癌患者在接受K藥聯合化療一線治療可活過30個月。
KEYNOTE-042和KEYNOTE-407這兩個III期臨床研究都首次為免疫單藥一線或免疫聯合化療一線治療中國晚期肺癌人群可帶來相比含鉑標準化療顯著的OS獲益帶來高級別循證醫學證據，而且這兩個研究還都首次顯示可為中國人群帶來長期OS獲益。
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首次以高級別循證醫學證據證明K藥聯合化療一線治療可以讓所有（包括PD-1表達陰性）EGFR/ALK驅動基因突變陰性轉移性NSCLC帶來PFS和OS獲益，而且可以為部分中國患者帶來超過30個月的生存期；
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首次以高級別循證醫學證據證明免疫單藥一線治療PD-L1 TPS表達陽性晚期NSCLC相比化療可以帶來OS獲益，而且可以為部分中國患者（43.8%）帶來超過兩年的生存；
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首次為部分中國晚期肺癌患者（PD-L1 TPS≥1%）實現了“無化療”，也開啟了我國對于精準免疫臨床研究和臨床實踐的探索。
上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科主任，上海市肺部腫瘤醫學臨床中心主任陸舜教授認為，無論是單藥一線治療，還是聯合化療一線治療，K藥在晚期肺癌治療市場都能拿出治療中國人群的長期生存數據，而這正是K藥當前獨一無二的優勢，也是醫生在臨床實踐中在選擇藥物時必須考慮的關鍵所在，因為用長生存數據說話，對肺癌病人是硬道理。
K藥憑借KEYNOTE五大里程碑研究（KEYNOTE-189，KEYNOTE-024， KEYNOTE-042， KEYNOTE-407， KEYNOTE-010）馳騁全球晚期肺癌免疫治療市場，也徹底改寫了全球晚期肺癌診療指南，改變了臨床實踐。
而這五大研究對于長期生存的探索則為K藥帶來了持久的生命力，因為免疫治療的魅力和美麗在于其能為部分患者帶來長期生存，甚至臨床治愈。
同樣，KEYNOTE這五大研究的長生存數據也使其成為其它PD-(L)1的標桿。
當前，國產PD-1聯合化療一線治療晚期肺癌的所有適應證都是基于以中位PFS為主要治療終點的研究， 而中位PFS則僅為中位OS的一個替代治療終點。美國食品藥品監督管理局可以根據OS的替代終點加速批準一個治療適應證，但前提是必須開展以OS為治療終點的臨床研究，并顯示OS陽性結果。
所以，國產PD-1尚需像K藥那樣證明其聯合化療一線治療晚期NSCLC能帶來長期生存，但這需要時間。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的三年OS率數據是隨訪了46.3個月和40.1個月之后得來的，是一個耗時耗力的工程，需要KEYNOTE研究所展示出的那種老牛耕地般的兢兢業業精神。
對于爆發力極強的國產PD-1來說，能否去浮躁，像KEYNOTE研究一樣沉下心，以“跑馬拉松”的決心來完成中位50個月甚至60個月的OS隨訪跟蹤將是一個挑戰。
2021年7月國家藥品監督管理局藥審中心（CDE）出臺了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（征求意見稿）》，指出藥物上市的根本目的是解決患者需求，藥物研發應以患者需求為核心。
KEYNOTE-189、KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究系列對于K藥能否帶來長期OS獲益的探索顯然與未來國內抗腫瘤藥物的研發趨勢是一致的，也將為未來國內腫瘤免疫治療藥物的研發帶來更高的要求，樹立全新的標桿。這也為目前具有顯著OS價值優勢的K藥在國內“活得久”，“活得好”奠定了基礎。
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