肺和胸腺神經內分泌腫瘤全面科普，一文全包括

通過前面的科普，我們知道，神經內分泌腫瘤（NENs）是高度異質性的腫瘤，可以發生在全身幾乎所有器官組織部位（指甲、趾甲和毛發除外），其中胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NENs）最多見，其次是肺神經內分泌腫瘤（L-NENs），而胸腺神經內分泌腫瘤（Th-NENs）則相當罕見，但由于同為胸部腫瘤，通常和肺神經內分泌腫瘤放在一起討論：肺和胸腺神經內分泌腫瘤。

今天我們變來說說肺和胸腺神經內分泌腫瘤（L-NENs，Th-NENs）。

肺和胸腺神經內分泌腫瘤概況

肺和胸腺神經內分泌腫瘤（L-NENs，Th-NENs）包括：典型類癌（TC）、不典型類癌（AC）、大細胞神經內分泌癌（LCNEC）、小細胞癌（SCC）。其中，神經內分泌瘤（NETs）包括TC和AC，神經內分泌癌（NECs）包括LCNEC和SCC。小細胞肺癌（SCLC）通常放在肺癌（包括非小細胞肺癌和非小細胞肺癌）中討論。

就發病率來看，小細胞肺癌發病率還是很高的，但前面說了，通常放在肺癌里面討論，此文僅討論小細胞肺癌之外的其他肺神經內分泌腫瘤（L-NENs）。L-NENs發病率不算很高，就占比來看，TC、AC和LCNEC占原發肺部腫瘤的比例分別約為2%、0.2%和3%。

具體發病數據受制于各方面因素，中國目前這方面數據還很缺乏，歐美國家統計相對較完善，總體上L-NENs的發病率約為0.2/10萬-2/10萬左右；胸腺神經內分泌腫瘤（Th-NENs）則非常罕見，歐美國家發病率約0.02/10萬-0.18/10萬，約占胸腺腫瘤的5%左右，占所有神經內分泌腫瘤的比例不到0.5%。

總體上，神經內分泌腫瘤發病率呈現逐年上升趨勢，肺神經內分泌腫瘤也不例外。是不是因為環境致癌因素增多導致發病率上升？TC和AC多見于不吸煙或少吸煙的人，女性似乎稍微比男性多一些，而LCNEC和SCLC多見于長期吸煙的老年男性患者，所以LCNEC和SCLC發病率上升應該跟吸煙很有關系。

肺和胸腺NENs與胃腸胰NENs在很多方面是有很大差別的，包括腫瘤命名、病理分類、臨床診斷和治療原則等諸多方面都不一樣，因此需要區別對待。以下分別從病理分類和病理診斷、臨床表現、檢查手段、診斷和分期、治療和預后、隨訪等幾個方面進行論述科普。

肺和胸腺NENs可能有哪些癥狀表現？

肺NENs包括功能性和無功能性腫瘤。無功能性腫瘤的臨床表現和其他的肺部腫瘤并沒有太實質的區別，中央型腫瘤比較容易出現呼吸道相關的癥狀，比如咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難等，而外周型腫瘤通常較少有癥狀，經常是因其他原因進行影像檢查或體檢時偶然發現，如果已經出現明顯癥狀通常意味著分期較晚或出現部分遠處轉移，比如肝轉移、骨轉移、腦轉移等。

胸腺NENs癥狀也沒有多少特異性，很多患者沒有癥狀，而是在體檢查體時發現，出現癥狀通常是由于縱隔腫瘤快速生長導致咳嗽、胸痛、上腔靜脈壓迫綜合征等，診斷時腫瘤往往已經較大（中位大小7-8cm），超過一半的患者診斷時已分期很晚，局部晚期不可手術，或者已經出現遠處轉移)，比如肺轉移、肝轉移、骨轉移、胸膜心包轉移等。

最值得一說的是功能性腫瘤。由于功能性腫瘤會產生多種激素，從而導致臨床相關癥狀。

1、類癌綜合征：肺神經內分泌腫瘤患者類癌綜合征發生率約為2%-5%（特別是出現肝轉移時更易出現類癌綜合征），胸腺則罕見有類癌綜合征。發生機制是由于腫瘤分泌并釋放5-羥色胺及其他血管活性物質（生物活性胺）。因此生化指標檢測會有24小時尿5-HIAA（5-羥基吲哚乙酸）升高。

常見的臨床表現包括面頸部和上胸部皮膚潮紅、腹瀉、喘鳴、心臟瓣膜纖維化等。需要注意的是，肺神經內分泌腫瘤患者類癌綜合征癥狀可能表現不典型，皮膚潮紅可能非常嚴重且持久（持續數小時到數日），還可能同時伴有頭痛、流淚、低血壓、水腫等其他癥狀。

2、異位ACTH綜合征：肺神經內分泌腫瘤患者異位ACTH綜合征發生率約為1%-2%，胸腺神經內分泌腫瘤患者異位ACTH綜合征發生率約為17%-30%。發生機制：腫瘤異位分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），約40%異位ACTH綜合征是由肺神經內分泌腫瘤導致，是ACTH異位生成最常見的原因。

生化指標提示血清ACTH和皮質醇升高，24小時尿UFC（（urinary-free cortisol, 尿游離皮質醇）升高等。主要表現庫欣綜合征：向心性肥胖、皮膚紫紋、高血壓、糖代謝異常、低血鉀、骨質疏松等。

3、其他：功能性肺神經內分泌腫瘤是垂體外分泌生長激素釋放激素（GHRH）的最常見部位，患者可出現肢端肥大癥（但發生率極低）。其他罕見還有分泌胰島素導致患者反復低血糖發作。

單獨說一下“多發性內分泌腺瘤病1型（MEN1）”：這是一種常染色體顯性遺傳性疾病，患者容易發生甲狀旁腺腫瘤、垂體前葉腫瘤和胰腺神經內分泌腫瘤，較為少見的腫瘤是肺和胸腺神經內泌瘤、腎上腺腫瘤或皮下脂肪瘤等。其中胸腺NETs是MEN1患者前縱隔腫塊的最常見病因，約25%的胸腺NETs與MEN1相關，多為無功能性腫瘤，男性更多見，大量吸煙可能是發病危險因素之一。

肺和胸腺NENs病理分類和病理診斷

根據2021年第5版世界衛生組織（WHO）發布的胸部腫瘤病理分類，肺和胸腺NENs包括4類腫瘤類型，即：典型類癌（typical carcinoid, TC）、不典型類癌（atypical carcinoid, AC）、大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）、小細胞癌（small cell carcinoma, SCC）。

其中，神經內分泌瘤（neuroendocrine tumors, NETs）包括TC和AC，神經內分泌癌包括LCNEC和SCC。小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）通常放在肺癌（包括非小細胞肺癌和非小細胞肺癌）中討論。

病理診斷和分類標準：

1、形態學：具有神經內分泌腫瘤的形態學特征。

2、免疫組化：相關神經內分泌標志物染色。

目前還沒有一種標志物可以單獨有效判斷神經內分泌分化，通常要使用一組抗體來綜合進行結果評價。診斷肺NENs免疫組化標志物組合：突觸素（Syn）、CgA、CD56、INSM1、TTF-1、Ki-67，其中前4種屬于神經內分泌標志物。如當地醫院無條件做放射性核素顯像，對于低中級別類癌，可以加做SSTR-2和MGMT免疫組化來協助指導臨床治療；對于高級別神經內分泌癌，可加做P53和RB1免疫組化來協助臨床治療。

3、結合腫瘤壞死及核分裂指數（核分裂象數/2mm2）這兩項指標進行分類。

中國肺和胸腺神經內分泌腫瘤專家共識2021版

注意：

（1）如果活檢標本組織太少或組織擠壓嚴重或壞死較明顯，很難通過精確的核分裂計數進行準確的級。活檢標本診斷類癌時，不建議明確區分TC和AC；活檢標本中LCNEC和SCC可能受組織擠壓或廣泛壞死影響難以鑒別，可診斷為高級別神經內分泌癌，非特指型（NOS）。

（2）Ki-67指數在肺和胸腺NENs中不作為分級指標，但在活檢小標本中，對低中級別類癌與高級別神經內分泌癌的鑒別仍有可靠價值。通常Ki-67指數在TC中＜5%，AC＜30%，而在高級別神經內分泌癌中＞30%；

（3）根據WHO分類，少數具有類癌形態學特點，但核分裂指數＞10/2mm2的神經內分泌腫瘤被歸為LCNEC，建議診斷增加備注：LCNEC（具有類癌形態的高級別神經內分泌癌），以便臨床個性化管理。

（4）LCNEC或SCC可與任何比例的非神經內分泌癌成分混合（命名為復合性大細胞神經內分泌癌或復合性SCC），診斷時需注明混合癌的類型、占比和分化程度。

（5）活檢：外周型腫瘤可經胸穿刺活檢；中央型腫瘤可行支氣管鏡檢查鉗夾活檢；縱隔淋巴結活檢可采用EBUS引導下經支氣管針吸活檢（TBNA）或縱隔鏡下活檢。可疑肺神經內分泌腫瘤而且局部可切除的腫瘤，或者伴有出血或激素分泌危象高風險的腫瘤，或之前活檢失敗的腫瘤，可在做好充分醫療準備后考慮手術，手術后病理檢查明確診斷。

肺和胸腺NENs有哪些檢查手段？

一、實驗室檢查（化驗）

即生化指標的檢測化驗，與胃腸胰神經內分泌腫瘤不同的是，嗜鉻粒蛋白A（CgA）對肺神經內分泌腫瘤的診斷以及疾病進展和預后的判斷，價值有限，靈敏度較差，缺乏預測價值。

對于功能性腫瘤患賭，可檢測相應的激素及其代謝產物，比如，類癌綜合征患者可測定24h尿5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA），但要注意的是，部分不典型類癌綜合征患者血液中5-羥色胺或尿中5-HIAA水平正常。

比如，異位ACTH綜合征患者可檢測血清皮質醇及ACTH、24h尿游離皮質醇（UFC），并可通過經典小劑量地塞米松抑制試驗或過夜地塞米松抑制試驗、大劑量地塞米松抑制試驗等來協助定性及定位診斷。又比如，異位GHRH引起的肢端肥大癥可檢測血清生長激素、GHRH和胰島素樣生長因子1。比如異位胰島素分泌可檢測血胰島素、胰島素原及C肽等。

二、影像學檢查

1、常規影像檢查：

增強CT是原發灶影像學檢查的金標準，如果有增強CT禁忌證（比如對造影劑過敏），可以行高分辨平掃CT。總體來說，CT影像檢查沒有很特異性的表現，僅從常規CT檢查較難與其他肺和胸腺或縱隔腫瘤進行鑒別。增強MRI是肝轉移和腦轉移病灶的最佳檢查方法。

2. 分子影像學檢查（放射性核素功能成像檢查）

由于部分肺和胸腺NETs表達高水平的生長抑素受體（SSTR），因此可采用放射性核素標記的生長抑素類似物（SSA）進行生長抑素受體顯像（SRI）的全身成像檢查。比如，鎵-68（68Ga）標記的SSA正電子發射斷層掃描（PET-CT），PET-CT通常使用68Ga-DOTA-TOC（酪氨酸奧曲肽）、68Ga-DOTA-Tate（奧曲肽）或68Ga-DOTA-NOC（1-NaI3-奧曲肽）。PET-CT診斷效率優于單光子發射計算機斷層成像（SPECT）。但如果醫院沒有PET-CT，也可使用SPECT-CT。

三、其他檢查

1、內鏡檢查：即支氣管鏡檢查（纖氣鏡、電子支氣管鏡），主要用于中央型肺神經內分泌腫瘤通過支氣管鏡活檢進行病理檢查確診。超聲支氣管鏡檢查（EBUS）還可以對轉移的縱隔淋巴結進行活檢，并有助于在手術前明確N2期或N3期疾病。

2、心肺功能評估檢查：肺功能檢查，用于術前風險評估，篩查是否有支氣管狹窄和慢性阻塞性氣道疾病。超聲心動圖，用于診斷和隨訪過程中評估是否有類癌性心臟病，尤其是手術之前的風險評估。

3、基因檢測：對于有MEN1家族史或存在其他MEN1特征的患者，比如甲狀旁腺功能亢進癥等，應進行MEN1基因胚系突變的篩查。

肺和胸腺NENs如何診斷和分期？

和其他腫瘤一樣，診斷思維和流通常包括：通過詢問病史了解臨床癥狀、通過查體發現陽性體征，借助于血或尿的化驗檢查、拍片檢查（影像學檢查），最終靠手術或活檢病理學檢查來確診。

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分期：肺神經內分泌腫瘤采用美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版肺癌TNM分期系統進行分期。胸腺神經內分泌腫瘤采用AJCC第8版胸腺腫瘤TNM分期系統或Masaoka-Koga (MK)分期系統分期。

肺和胸腺NENs如何治療？

有哪些治療手段？

一、可手術切除的患者：手術

肺神經內分泌腫瘤（L-NENs）：

健康狀況和肺儲備可耐受手術切除的患者，首選外科完全性切除，推薦行解剖性肺切除（首選肺葉切除，如果無法接受肺葉切除，可考慮亞肺葉切除，但楔形切除會增加腫瘤復發率）和系統性淋巴結清掃術（27%的TC和47%的AC可以出現淋巴結轉移，推薦進行完全的淋巴結清掃，以準確的評估N分期，清掃范圍應至少包括6組淋巴結），手術入路可以采用開胸入路，也可以采用微創入路（經胸腔鏡、機器人輔助等）。

大細胞神經內分泌癌（LCNEC）的手術治療原則目前建議參照非小細胞肺癌（NSCLC），對于可手術患者（TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期、部分ⅢA期）應首選根治性切除。但大多數LCNEC患者由于有局部侵犯或遠處轉移而無法手術切除

胸腺神經內分泌腫瘤Th-NENs：

對于胸腺視經內分泌腫瘤來說，只要是潛在可根治性切除，都應首選手術治療，手術應完整切除胸腺腫瘤、胸腺以及其周圍脂肪（應整塊切除胸腺腫瘤與胸腺，而不是胸腺腫瘤與胸腺分開切除），如果腫瘤侵犯縱隔胸膜、肺、心包等周圍臟器，也要一并徹底切除。手術中要注意仔細檢查腫瘤有無侵犯胸膜腔，探查可能存在的壁層和臟層胸膜轉移，如果術中發現轉移灶，也應盡可能切除。

考慮到約一半患者手術時已有淋巴結轉移，所以推薦同時進行淋巴結清掃，以便準確分期，降低復發風險（但清掃范圍尚無定論）。

術后輔助治療

1、肺神經內分泌腫瘤手術后不推薦常規接受輔助化療，典型類癌和不典型類癌術后輔助治療都沒有明確的生存獲益。對于某些具有特別高復發風險的患者，比如不典型類癌N2期），可酌情考慮術后輔助治療（輔助治療方案可選擇：替莫唑胺或達卡巴嗪為基礎化療方案，或EP/EC方案，可聯合或不聯合放療）。

對于大細胞神經內分泌癌，術后也可考慮接受輔助化療，但證據等級較低（僅有回顧性研究及一項小型前瞻性研究），術后輔助方案可按SCLC的化療方案，即EP或EC方案，或IP/IC方案，但更傾向于推薦EP或EC方案。

2、胸腺神經內分泌腫瘤，現有研究顯示術后輔助治療無生存獲益，但對于不典型類癌，可根據具體情況酌情考慮輔助放化療（主要根據Ki-67指數、淋巴結是否轉移等情況，并進行多學科討論來決定）。對于胸腺神經內分泌癌，一般建議術后輔助化療（方案EP或EC方案），視情況考慮加放療。

二、不可手術切除的晚期患者

治療目標主要是緩解癥狀，控制腫瘤生長，改善患者生活質量和延長生存時間。

1、沒有癥狀和影像學檢查提示腫瘤進展緩慢的典型類癌患者可暫不進行治療，觀察隨訪復查監測腫瘤情況。

2、抗內分泌治療（緩解激素相關癥狀或綜合征的治療）

（1）類癌綜合征：功能性肺NETs最常見的功能綜合征，胸腺NETs罕見。由于單獨針對肺和胸腺NETs的臨床很少，藥物推薦主要是基于伴有類癌綜合征的胃腸胰NETs研究數據和指南，類癌綜合征的一線治療藥物推薦長效生長抑素類似物（SSA），圍手術期治療可采用短效SSA連續靜脈輸注進行，以避免類癌危象。

腫瘤緩慢進展的患者，如果屬于生長抑素類似物（SSA）難治性類癌綜合征，治療可以考慮：增加SSA劑量，干擾素α，5-羥色胺合成抑制劑特羅司他乙酯，帕瑞肽，原發灶和（或）轉移灶的手術或局部消融治療。

腫瘤顯著進展的患者，也可考慮接受抗腫瘤增殖的治療方法，如PRRT、依維莫司或化療。

（2）異位ACTH分泌引起的庫欣綜合征：胸腺NETs最常見的功能綜合征，治療首選藥物包括類固醇合成抑制劑，如美替拉酮和（或）酮康唑。難治性庫欣綜合征的治療可考慮聯合使用腎上腺抑制藥物，包括米托坦、依托咪酯、米非司酮或11-β-羥化酶抑制劑Osilodrostat，SSA可能對少數患者有用。腫瘤進展迅速的不可切除病例，可選擇雙側腎上腺切除術。

（3）其他功能綜合征，比如異位GHRH分泌引起的肢端肥大癥等很罕見，可采用SSA治療。

3、抗增殖治療（控制腫瘤生長的治療）

主要包括生長抑素類似物（SSA）、分子靶向藥物（依維莫司和索凡替尼等）、化療、肽受體介導的放射性核素治療（PRRT）、IFNα和免疫治療等。

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生長抑素類似物（SSAs）：臨床最常用長效奧曲肽和蘭瑞肽，可用于進展緩慢的SSTR陽性肺和胸腺NETs的一線治療。

IFNα：治療晚期肺NETs可使14%的患者疾病穩定，但不良反應限制了臨床實際應用。

分子靶向藥物治療：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司推薦用于疾病進展的晚期肺和胸腺NETs的治療。抗血管生成藥物小分子多激酶抑制劑索凡替尼推薦用于疾病進展的晚期肺和胸腺NETs治療。

化學治療：方案包括鏈脲霉素為基礎方案，比如鏈脲霉素聯合氟尿嘧啶；達卡巴嗪或替莫唑胺為基礎的化療方案；EP或EC方案；奧沙利鉑為基礎的化療方案（GEMOX方案、CAPOX方案、FOLFOX方案）。以上化療方案可作為治療選擇，但目前還沒有最佳方案推薦，因為缺少大樣本前瞻性隨機對照研究結果支持。

PRRT：主要包括90Y-DOTATOC和177Lu-DOTATATE PRRT，對于腫瘤病灶SRI顯示陽性攝取的患者在SSA、分子靶向藥物或化療治療進展后可考慮接受PRRT治療。但目前在我國還沒有獲批。

免疫治療：主要指免疫檢查點抑制劑（ICI），研究很少，不推薦臨床研究外將ICI用于晚期肺和胸腺NETs治療。

姑息手術和局部治療：某些情況下可考慮針對原發性腫瘤的姑息性手術，或者采取局部治療，比如熱消融技術如射頻消融（RFA）或冷凍消融或支氣管內治療等。主要用于有可能危及生命的局部晚期或難治性類癌綜合征患者。

如果肝轉移灶腫瘤負荷低，而且沒有肝外轉移或肝外轉移可治療，可考慮進行以治愈為目的的肝轉移灶切除術。難治性伴肝轉移的功能性腫瘤，也可考慮采取局部治療（射頻消融、微波消融或冷凍治療，單純經肝動脈栓塞、經肝動脈化療栓塞或放射栓塞等）。

對于不適合手術的早期肺或胸腺NETs患者，也可考慮立體定向外照射放療（SBRT）。放化療對不典型類癌更有效，但是否優于單純根治性放療還不確定，總體上療效不如局限期的小細胞肺癌。全腦放射治療（WBRT）或SBRT可用于治療肺NETs腦轉移瘤。

4、晚期肺大細胞神經內分泌癌（LCNEC）和胸腺神經內分泌癌（Th-NEC）的治療

肺LCNEC的一線標準治療存在爭議，EP仍是首選方案，IP也可選。目前還沒有公認的二線及以上治療方案，以下藥物或方案可酌情考慮：替莫唑胺單藥或聯合卡培他濱，或達卡巴嗪聯合卡培他濱及順鉑，氟尿嘧啶或卡培他濱聯合奧沙利鉑或伊立替康等方案。對于一線化療方案治療緩解后停藥超過6個月出現疾病復發進展的患者，也可考慮重新采用原方案治療。

肺LCNEC存在EGFR或BRAF等基因突變的患者，使用相應的分子靶向藥物治療可能有效，可視情況酌情考慮。

部分肺LCNEC患者可能獲益于免疫治療（免疫檢查點抑制劑）納武利尤單抗，帕博利珠單抗等。鼓勵參加臨床試驗。

晚期胸腺神經內分泌癌的研究數據非常有限，采用肺LCNEC相同的治療方法。

肺和胸腺NENs能治好嗎？

生存幾率有多高？如何進行隨訪復查？

肺NETs的總生存時間與病理分類和TNM分期等有關，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期TC或AC患者10年疾病特異性生存率分別為96%、85%、81%、59%和88%、75%、47%、18%。慶幸的是，大多數（80%以上）肺NETs確診時為I期或II期。

大細胞神經內分泌癌（LCNEC）預后與小細胞肺癌（SCLC）差不多，即使病理分期為ⅠA期的患者，根治性切除后的生存也比非小細胞肺癌（NSCLC）更差。LCNEC的5年總生存率13%-57%，手術切除后的LCNEC3和5年生存率分別為49%-54%和45%。

與肺NETs不同，大多數胸腺NETs確診時為Ⅲ期或Ⅳ期或Masaoka-Koga晚期，胸膜、心包、骨、肺和肝是常見轉移部位。總體上胸腺NETs預后比肺NETs差，5或10年生存率分別為28%-72%或26%-60%，總生存期主要與分期（主要是腫瘤大小）和手術是否完整切除有關，手術后5年生存率為50%-70%。

高級別胸腺神經內分泌癌預后較TC、AC差，5年生存率為0-30%。

由于肺和胸腺NENs手術后可能發生局部復發或遠處轉移，因此手術后定期的隨訪復查是必要的。術后患者隨訪復查選擇影像學檢查時建議盡量選擇低輻射檢查手段，比如低劑量胸部CT和腹部MRI。

晚期肺和胸腺NENs患者，根據病理分類、腫瘤生長速率、腫瘤負荷和功能綜合征的控制情況，建議每2-6個月進行1次影像學檢查。

中國肺和胸腺神經內分泌腫瘤專家共識2021版

參考文獻資料：

中國臨床腫瘤學會神經內分泌腫瘤專家委員會. 中國肺和胸腺神經內分泌腫瘤專家共識[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(10):989-1000.

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