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本土創新藥物索凡替尼正式上市，有望為全球患者帶來獲益。
神經內分泌瘤（NET）是一類起源于神經內分泌細胞的腫瘤，可發生于人體諸多器官和部位，其中以胃、腸、胰腺和肺部最為常見[1]。按照原發器官的不同，NET可分為胰腺NET和非胰腺NET，其中后者最為常見，約占比90%[2]。由于腫瘤來源廣泛和分化程度各異，臨床表現多樣，這類疾病也往往被視為“疑難雜癥”。
近年來，隨著對NET重視程度的提高和相關研究的深入，NET進入靶向治療時代。抗血管生成藥物是NET靶向治療最活躍的研發領域之一，諸多藥物紛紛展開臨床研究布局。歷經14年耕耘和探索，我國本土創新藥物索凡替尼最終脫穎而出，有望成為NET領域首個可以覆蓋所有部位來源的創新血管生成抑制劑類靶向藥物。
2021年1月23日，由和黃醫藥自主研發的創新腫瘤藥索凡替尼（商品名：蘇泰達）全球創新首映禮在北京、上海和廣州三地舉行，眾多專家學者以“線下+線上”聯動的方式，共同見證了中國創新藥索凡替尼的重磅上市。
迄今為止，索凡替尼以其雙重抗腫瘤機制，成為了中國歷史上第一個獲批治療NET的自主創新藥物，也是世界歷史上第二個治療非胰腺NET的靶向藥物。中國科學院陳凱先院士、解放軍總醫院第五醫學中心徐建明教授和中山大學附屬第一醫院陳潔教授等領域內頂級專家出席了發布會并做了專題報告。
陳凱先院士為本次上市會致歡迎辭，并講述了索凡替尼在中國創新藥發展歷程中的重要意義，“索凡替尼作為和黃醫藥首個完全獨立自主研發并在中國獲批的創新腫瘤藥物，即將成為世界首個覆蓋胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的創新療法，它的成功上市不僅是和黃醫藥值得驕傲的成就，也是中國醫藥創新值得驕傲的成就。
從2008年開始，我國就以全社會的力量來鼓勵和推動重大新藥的創制，中國醫藥創新的春天已經來臨，期待更多像索凡替尼這樣的本土創新藥上市，惠及更多的患者。”
作為索凡替尼的主要研究者（PI）之一，徐建明教授表示，“索凡替尼臨床研究得到了全國二十多家醫院頂級PI的支持，在研究開始前，大部分醫生對NET的認知較淺，陪伴索凡替尼I期到III期研究，中國一大批臨床醫生成為了NET專家，可謂是臨床實踐和藥物研發相伴成長的典范。”
和黃醫藥首席執行官賀雋先生對與會嘉賓表示了熱烈歡迎并對索凡替尼的創新成果和海外申報進度進行了介紹，目前索凡替尼用于胰腺NET的新藥上市申請已向國家藥品監督管理局（NMPA）提交，美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）等國際化進程也在穩步推進中。
NET癥狀和體征不典型，臨床表現多種多樣，因此NET診斷尤為困難，有研究數據顯示，患者從發病到確診的中位時間長達9年[3]，多數患者在確診時往往已出現腫瘤局部擴散和/或遠處轉移，失去了根治手術的機會。加上長期以來在臨床與藥物研發過程中，NET受重視程度不足，診治存在多重困境。
陳潔教授首先介紹了NET的診治現狀。陳教授指出，NET診斷和治療一直面臨困境，藥物研發非常困難，經過了漫長而曲折的歷程。由于NET是一類生長緩慢、血供豐富的腫瘤，采用抗血管生成靶向藥物治療可以扼住其生長的“七寸”。作為多重抗血管生成藥物，索凡替尼十四年磨一劍，終于帶來了有望覆蓋所有部位NET的治療新方案。
復旦大學附屬腫瘤醫院虞先濬教授、北京大學腫瘤醫院李潔教授和中山大學附屬腫瘤醫院周志偉教授分享了參與索凡替尼臨床研究的經歷，對藥物的臨床應用表示了極大的期待。
和黃醫藥首席科學官蘇慰國博士、和黃醫藥化學部總監賈紅博士、和黃醫藥轉化醫學部副總裁任永欣博士現場講述了索凡替尼誕生的故事，帶大家共同回顧了在黑暗中探索的歷程。
2006年，面對抗腫瘤血管生成藥物毒性較大、中國患者耐受性差的用藥困境，研究者綜合考慮生物活性、靶點選擇性、藥物代謝性質和安全性等因素，從1500個臨床候選化合物中選出了一個滿足所有要求的化合物，索凡替尼就此誕生，在經過臨床前研究驗證之后，開始接受臨床研究重重考驗。
面對最初血藥濃度波動的問題，研究者經過無數次摸索，優化升級了藥物微粉化設備，使藥物達到幾微米的粒度，保證了藥效的穩定性，臨床試驗得以重啟。
創新雙重作用機制，索凡替尼彰顯卓越療效和良好安全性
中國醫學科學院腫瘤醫院趙宏教授首先介紹了索凡替尼的作用機制。索凡替尼是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調節雙重活性。索凡替尼可通過阻斷血管內皮生長因子受體（VEGFR）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制腫瘤血管生成，改善耐藥，協同發揮抗腫瘤效應，并可阻斷集落刺激因子1受體（CSF-1R），改善免疫抑制性腫瘤微環境，繼而上調抗腫瘤免疫反應。
中國醫學科學院腫瘤醫院依荷芭麗·遲教授、中山大學附屬第六醫院鄧艷紅教授、中山大學附屬第一醫院殷曉煜教授、中山大學附屬腫瘤醫院張星教授、復旦大學附屬中山醫院樓文暉教授、復旦大學附屬腫瘤醫院郭偉劍教授、復旦大學附屬腫瘤醫院季冬梅教授等專家圍繞索凡替尼的作用機制展開了熱烈討論。
北京協和醫院白春梅教授、四川大學華西醫院李志平教授和復旦大學附屬中山醫院劉厚寶教授對臨床研究設計進行了詳細解讀。
徐建明教授和北京大學腫瘤醫院陸明教授聯袂展示了索凡替尼臨床研究創新成果。中國III期臨床試驗SANET-ep研究結果顯示，索凡替尼可以顯著延長晚期非胰腺NET患者的中位無進展生存期（PFS）至9.2個月，安慰劑組患者為3.8個月（HR 0.334；95%CI 0.223-0.499；p<0.0001）。
且索凡替尼具有可接受的安全性特征，最常見的3級或以上治療相關不良事件是高血壓（索凡替尼組患者：36%；安慰劑組患者：13%）、蛋白尿（索凡替尼組患者：19%；安慰劑組患者：0%）和貧血（索凡替尼組患者：5%；安慰劑組患者：3%）。
除此以外，索凡替尼還可聯合免疫療法發揮協同增效的作用。由北京大學腫瘤醫院沈琳教授主導的索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤的I期臨床研究（NCT03879057）的結果顯示，索凡替尼250mg/d聯合治療組的客觀緩解率（ORR）達到63.6%，疾病控制率（DCR）高達100%，且安全性和耐受性良好。目前針對8種實體瘤聯合治療的II期臨床研究已經啟動。與此同時，索凡替尼聯合其他國產PD-1單抗治療的研究正在開展，結果備受期待。
非凡助力，提高疾病認知水平和藥物可及性將全面提升國內NET治療水平
臨床醫生認知不足和缺乏有效治療藥物是導致NET診療困難的兩大原因，索凡替尼的上市不僅為國內非胰腺NET患者帶來了安全有效的治療藥物，同時還提升了臨床醫生對于NET診療的認知，未來將好藥新藥規范應用于臨床是必行的舉措。在國內PI的帶領下，參與臨床試驗的醫生不斷增進對NET診療的了解，并用于臨床實踐。
除了提升臨床醫生對疾病診療的認知，提高藥物可及性也是改變當前NET治療現狀的重要舉措。在本次發布會上，中國初級衛生保健基金會在本次大會正式啟動“蘇達新生患者援助項目”，援助藥品索凡替尼由和黃醫藥無償提供。
中國初級衛生保健基金會生命綠洲患者援助公益基金秘書長劉曉鵬表示，“初級保健基金會與和黃醫藥通過探索多方共付機制，力爭讓每一位符合項目條件的患者獲得完整的、前沿的創新治療，延長生命，提高生活質量。”
根據項目方案，低保患者最多可獲得不超過12周期的索凡替尼治療援助，直至病情進展或不再符合醫學用藥條件；而非低保患者若經評估符合適應癥，在使用2周期索凡替尼治療后，若醫生評估仍有繼續治療的必要，經基金會審核通過后可為其援助2周期的藥物，患者在完成首次2個周期藥品援助階段后，如仍需要接受索凡替尼治療，可按照首次援助申請流程繼續重復申請兩輪。
索凡替尼是我國自主研發的Ⅰ類創新藥，其兩項關鍵的Ⅲ期臨床研究從方案設計、開展過程以及結果分析均是由中國研究者全程參與。索凡替尼在NET領域的突破療效結果，已經兩次登上歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會口頭報告的國際舞臺，并且兩項研究均在《柳葉刀·腫瘤學》在線發表，引起了全球NET領域專家的廣泛關注。
與進口藥品不同，中國創新藥索凡替尼讓中國患者先于歐美患者獲益。和黃醫藥在本次發布會上表示，目前美國FDA已經接收中國III期和美國Ib期數據作為新藥上市申請，下一步將向歐洲EMA遞交申請，相信在一到兩年之內將惠及歐美NET患者。
中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖先生表示，“感謝既往2020年所有科學家的努力，使得中國創新藥走向了一個新的臺階。早在2006年，國家確定了‘創新驅動’的國家發展戰略，2016年確定了‘新藥重大專項’的實施，在2015年～2020年，國家藥品監管和審批制度又經歷了激蕩人心的改革，索凡替尼正是在國家的這些重大政策創新和改革中問世。
十四億中國人民的健康必須依靠自己的創新藥物。我們可以很肯定地說，中國醫藥創新已經從‘第三方陣’走到了‘第二方陣’，從全球創新的跟隨者到并行者，未來有望再向引領者邁進。值得一提的是，索凡替尼作為一個多重靶點抗腫瘤的創新藥物，為NET治療帶來了療效突破意義重大。相信以和黃醫藥的創新精神和堅韌不拔的努力，未來將為中國乃至全球患者研發更多創新好藥。”
參考文獻:
[1]中國臨床腫瘤學會神經內分泌腫瘤專家委員會.中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識( 2016年版). 臨床腫瘤學雜志.2016; 21(10): 927-946.
[2]Cuny T, et al. Role of the tumor microenvironment in digestive neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2018 Nov 1;25(11):R519-R544.
[3]in-Hu Fan, et al. Oncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 71699–71708.
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