黃偉教授：小細胞肺癌免疫治療時代下，放療基石地位仍然穩固

肺癌的發病率呈逐年上升趨勢，SCLC在臨床中也越來越多見。由于SCLC進展迅速，傳統治療方法預后不佳。總體而言，放療在局限期和廣泛期SCLC治療中一直發揮著非常重要的作用。

根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南 2021》（以下簡稱《CSCO SCLC診療指南 2021》），對于局限期SCLC患者，只有小部分T1-2N0早期患者適合手術治療+術后輔助化療或輔助放療。絕大多數局限期SCLC患者的主要治療模式還是以化療聯合同步/序貫放療為主的綜合治療。

黃偉教授介紹，對于廣泛期SCLC患者，治療主要以全身治療為主。目前，CASPAIN研究和IMpower133研究已證實，化療聯合免疫治療（PD-L1抑制劑）可以進一步延長廣泛期SCLC患者的總生存期（OS），并改寫了臨床實踐指南。《CSCO SCLC診療指南 2021》推薦化療聯合PD-L1抑制劑一線治療廣泛期SCLC患者。

另外，如果廣泛期SCLC患者一線化療獲得完全緩解或者部分緩解且一般狀態良好，建議采用胸部放療局部鞏固治療胸部殘余病灶。CREST研究結果證實，在化療后達緩解的廣泛期SCLC患者中，胸部放療可改善中位無進展生存期（PFS）、OS，并降低50%胸部復發風險和提高2年總生存率。此外，如果廣泛期SCLC患者有局部癥狀（如重度疼痛的骨轉移和有癥狀腦轉移），建議立即采用立體定向放療等模式的局部放療。

SCLC是一種侵襲性強、增殖迅速的惡性腫瘤。SCLC患者的預后極差，大部分患者的OS不超過10個月。在過去三十多年中，化療聯合抗血管生成藥物/新型靶向藥物治療SCLC等臨床研究結果均不理想，直到IMpower133研究令人驚艷的數據公布打破了廣泛期SCLC治療的困境。

IMpower133研究結果顯示，中位隨訪13.9個月后，阿替利珠單抗聯合化療較標準化療顯著延長廣泛期SCLC患者的中位OS（12.3 vs 10.3個月，P=0.007）和PFS（5.2 vs 4.3個月，P=0.02），降低30%的死亡風險（HR=0.70；95% CI：0.54-0.91）和23%的疾病進展風險（HR=0.77；95% CI：0.62-0.96）。在安全性方面，阿替利珠單抗聯合化療組的毒副反應可控。

黃偉教授介紹，IMpower133研究是首個打破廣泛期SCLC患者既往中位OS不超過10個月瓶頸的研究，將這類患者的中位OS延長至超過12個月，堪稱廣泛期SCLC的治療里程碑式的改善。

基于IMpower133研究令人驚艷的數據，2020年2月，我國國家藥品監督管理局批準阿替利珠單抗聯合化療用于一線治療廣泛期SCLC患者。至此，SCLC的治療跨入免疫治療時代。隨著治療模式的改變和優化（如免疫聯合放療），真實世界中廣泛期SCLC患者的實際中位OS是長于1年的。

免疫治療聯合放療的理論基礎是十分復雜的。放療不僅能直接殺傷腫瘤細胞，還可以對腫瘤微環境產生影響，促進一系列的腫瘤特異性抗原的釋放、逆轉免疫微環境中的免疫抑制因素，來達到與免疫治療協同增效的作用（詳細作用機制見圖1）。

圖1. 放療聯合免疫治療作用機制

關于放療和免疫治療的結合，目前有關免疫治療聯合放化療治療SCLC的臨床研究也正在如火如荼的探索中，例如ACHILES研究和NRG-LU005研究。II期ACHILES研究對比了同步放化療后序貫使用阿替利珠單抗和單獨同步放化療治療局限期SCLC患者中的療效和安全性。相比ACHILES研究，II-III期NRG-LU005研究更為“激進”，其對比了阿替利珠單抗聯合同步放化療和單獨同步放化療治療局限期SCLC患者的療效和安全性。目前，ACHILES研究和NRG-LU005研究尚未得出結果，但仍然令人期待。

另外，我中心目前開展了一項對比PD-1抑制劑聯合同步放化療和單純同步放化療的小樣本II期臨床研究。患者隨訪時間超過1年，初步研究結果顯示，PD-1抑制劑聯合同步放化療的療效優于單純放化療，最終結果將在明年的ASTRO年會（美國放療年會）上進一步公布。

放療和免疫治療相關的并發癥（如放射性肺損傷和免疫相關性肺炎）是否會疊加是很多臨床醫生和患者關注的問題。在放療聯合免疫治療的過程中，需將放療技術、放療劑量、放療靶區、免疫治療的介入點和免疫藥物的選擇等等進行優化以及更充分的臨床研究數據論證。

例如，在我中心的臨床研究中，經過優化，放療的靶區和劑量都降低了。越來越多的臨床試驗正在啟動或者進行的過程中，期待更好的結果。相信放療聯合免疫治療會給早期到晚期的SCLC帶來治療模式和療效的改變。

在過去三十多年中，SCLC領域的研究進展較為緩慢，直到IMpower133研究結果的公布（阿替利珠單抗聯合化療首次將SCLC患者的OS延長至超過12個月）打破了SCLC治療的困境，SCLC的治療跨入免疫時代。

在免疫時代，放療在局限期和廣泛期SCLC的全程治療中一直發揮著非常重要的作用，其地位依然穩固。放療直接殺傷腫瘤細胞后釋放出很多抗原，從而刺激免疫系統產生免疫反應和改變腫瘤微環境，來達到與免疫治療協同增效的作用。SCLC的免疫聯合放療探索之路還在繼續，期待未來能夠有更多的驚喜。