POLARIS-03研究是由北京大學腫瘤醫院郭軍教授、盛錫楠教授團隊開展的一項多中心、單臂、開放標簽II期研究（NCT 03113266），旨在評估特瑞普利單抗用于化療不耐受或失敗后局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者的安全性和療效。研究結果日前發表在Clinical Cancer Research。
mUC患者的預后較差，中位總生存期（OS）為15個月，5年生存率約18%，鉑類為基礎化療仍是mUC的一線標準治療。約50%患者對含鉑療法有應答，但應答時間較短，而且無進展生存期（PFS）較短（7~8個月），二線單藥化療的有效率約10%。
目前，已有6種免疫檢查點抑制劑（帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、avelumab和替雷利珠單抗）獲批用于mUC的二線治療。
在未選擇人群中，免疫治療客觀緩解率（ORR）為15%~21%，在PD-L1+陽性人群中，ORR為24%~28%。III期KEYNOTE-045研究顯示，免疫治療對比化療可顯著延長患者OS。而阿替利珠單抗和度伐利尤單抗因III期研究失敗而撤銷了mUC二線治療的適應證。
特瑞普利單抗是一種靶向PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，2018年、2021年分別獲批用于黑色素瘤二線治療和復發性或轉移性鼻咽癌的三線治療，在中國上市。I期研究顯示，特瑞普利單抗在經治mUC患者中顯示出較好的安全性和抗腫瘤活性。
研究納入18歲以上系統化療進展的病理學確認的局部晚期或mUC患者。入組患者基線時至少1個可測量病灶，ECOG PS評分為0或1，器官和骨髓功能良好。排除有自身免疫性疾病病史或既往已接受 PD-1/PD-L1免疫療法的患者。入組患者接受特瑞普利單抗治療（3mg/kg Q2W），直至疾病進展或出現不可耐受的毒性反應或退出研究。主要終點為安全性和獨立評審委員會（IRC）評估的ORR。
2017年6月至2019年9月期間，研究納入來自15個中心的151例患者。入組時，87%患者有內臟轉移。分別有47%、52%患者原發腫瘤部位為上尿路和下尿路。48例（32%）患者PD-L1表達陽性。所有患者既往均接受過系統化療，其中 143例（95%）患者接受過含鉑化療，8例（5%）患者接受過非鉑類治療。
截至2020年9月8日，患者接受特瑞普利單抗的中位劑量為8（范圍：1~66劑），中位隨訪10.5個月時，與其他免疫檢查點抑制劑相比，未發現新的安全性事件。85%患者發生了治療相關不良事件（表1）。
特別關注的不良事件包括 15 (10%) 例甲狀腺功能減退癥、12 (8%) 例甲狀腺功能亢進癥、4 (3%) 例肝功能異常、2 (1%)例間質性肺病、2 (1%)例腎上腺皮質功能不全，自身免疫性肝炎、肝損傷、肌炎（3級）和心肌炎（1級）各1例(1%)。
截至2020年9月8日，54%患者死亡，9%患者仍在接受治療，37%患者已停止治療，中位治療持續時間為3.3個月，在ITT人群中，2例患者達到完全緩解（CR），37例患者達到部分緩解（PR），29例患者為疾病穩定（SD），確認的ORR為26%，疾病控制率（DCR）為45%（圖1）。
鉑類治療進展患者的ORR為27%，腫瘤原發部位為上尿路和下尿路患者的ORR類似，分別為27%和24%，中位緩解持續時間（DOR）為19.7個月，中位至緩解時間為1.8個月。ITT人群的中位PFS和中位OS分別為2.3個月和14.4個月。
所有患者均收集了活檢樣本，PD-L1免疫組化染色顯示，分別有32%和64%患者為PD-L1陽性和PD-L1陰性。
與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽性（腫瘤細胞[TC]≥1%）患者的ORR更高（41.7% vs 16.7%，P=0.002，圖2），PFS更長（3.7個月 vs 1.8個月，P=0.001）；與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽性患者的中位OS更長（35.6個月 vs 11.2個月），但無統計學差異。
全外顯子測序顯示，最常見突變包括TP53 (58%)、TERT (51%)、KMT2D (40%)、 CDKN2A (24%)、CDKN2B (21%)、KDM2A (20%)、ERBB2 (17%)、MTAP (17%)、ARID1A (15%)、CCND1(15%)、FGF19 (14%)、PIK3CA (14%)、FGF4 (13%)、FGF3 (13%)、FGFR3 （13%)、 CREBBP (13%)、E2F3 (12%)、KMT2C (12%)、NOTCH1 (11%)、 ATM1 (10%) 和NECTIN4 (9%) 。
中位TMB為4.1mut/Mb。以10 mut/Mb為cutoff值，與低TMB患者（22%）相比，高TMB患者（48%）對特瑞普利單抗應答更好（P=0.014，圖2），高TMB患者的中位PFS（12.9個月 vs 1.8個月，P＜0.001）（圖3）和中位OS（未達到和10.0個月，P＜0.018）更長（圖4）。
特瑞普利單抗在mUC中顯示出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。本研究中，PD-L1表達和TMB水平可作為mUC治療的獨立預測生物標志物。
Safety, Efficacy and Biomarker Analysis of Toripalimab in Patients with Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma: Results from a Multicenter Phase II Trial POLARIS-03. OnlineFirst on November 5, 2021; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2210
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