警惕：PD-1使用時間有講究，16:30后打PD-1，死亡風險直接翻倍

在傳統醫學中，一天的十二個時辰分別對應著不同的臟腑，很多藥都要在特定的時辰服用才能獲得最佳的療效。傳統醫學里的這些說法有沒有科學依據暫且不論，但在每日不同的時間服藥導致治療效果存在差異的現象確實是存在的。

• 比如降壓藥，在晚上睡前吃能比早上起床后吃降低56%的心血管死亡風險[1]。
• 再比如使用替莫唑胺治療膠質母細胞瘤時，早上服藥的患者生存期卻要比晚上服藥長3~4個月[2]。

在腫瘤的免疫治療里，同樣也存在這種現象。

近日，溫希普癌癥研究所Zachary SBuchwald等分析接受免疫治療的黑色素瘤患者時就發現，PD-1抑制劑可能最好要在下午4點半前注射[3]。20%以上劑次在下午4點半后注射的患者，相比80%以上劑次都在4點半前注射的患者，死亡風險翻了一倍多。

這是首個關于免疫治療中晝夜節律的研究。

日出而作日落而息，自古以來人類就按照這樣的晝夜節律日復一日地生活，而人體的眾多生理活動也會受到晝夜節律的影響，其中也包括免疫系統。免疫細胞在血液、淋巴和組織中的分布情況就會隨著晝夜節律出現周期性的變化[4]。還有研究發現，在白天接種疫苗的效果比在晚上接種好，能誘導出更強的免疫力[5]。

免疫系統這樣的周期性變化又會對腫瘤的免疫治療產生怎樣的影響呢？SBuchwald等人對接受免疫治療的黑色素瘤患者展開了研究。

研究納入了299名至少接受過4劑次免疫治療的IV期黑色素瘤成年患者。這些患者中，34%是女性，中位年齡61歲，使用的免疫治療藥物包括K藥（派姆單抗）、O藥（納武單抗）、Y藥（伊匹單抗）和雙免疫治療。

以下午4點半為界，研究人員把這些患者分成了兩組。一組患者有20%以上的治療劑次是在4點半后注射的，共74人；另一組患者80%以上劑次都是在4點半前注射的，共225人。在兩組患者中，研究人員挑選出了73對基本特征相似的患者進行分析。

分析結果顯示：

20%以上劑次在4點半后注射的患者總生存期明顯較差，中位總生存期4.8年，而80%以上劑次都在4點半前注射的患者的中位總生存期在數據截止時仍未達到。

20%以上劑次在4點半后注射，讓患者的死亡風險增加了1.04倍，5年生存率也從68%降低到了49%。

80%以上劑次在下午4點半前注射的患者總生存期更長

考慮到三種免疫治療藥物都有2~3.5周的生物半衰期，注射時間居然會對療效有這么大的影響似乎有些不可思議。研究人員認為這可能與免疫治療藥物注射后的初始組織分布有關。

臨床前研究顯示，K藥在腫瘤引流淋巴結等淋巴器官中的濃度，在注射后半小時就達到峰值，12小時后大量清除[6]，而腫瘤引流淋巴結正是增強抗癌免疫最重要的部位。不同時間注射免疫治療藥物，可能主要就是影響了淋巴器官中藥物濃度峰值時間，產生了對療效的影響。

盡管免疫治療的時間問題還需要進一步更大范圍的研究，尤其是不同地理位置，不同緯度的人，在晝夜節律上可能存在一定差異，但研究人員還是建議，在晚期黑色素瘤的免疫治療中，可以考慮在下午3點前注射藥物。

參考文獻：

[1]. Hermida R C,Crespo J J, Domínguez-Sardi?a M, et al. Bedtime hypertension treatment improvescardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial[J]. European heartjournal, 2020, 41(48): 4565-4576.

[2]. Damato A R, LuoJ, Katumba R G N, et al. Temozolomide chronotherapy in patients withglioblastoma: a retrospective single-institute study[J]. Neuro-OncologyAdvances, 2021, 3(1): vdab041.

[3]. Qian D C, KleberT, Brammer B, et al. Effect of immunotherapy time-of-day infusion on overallsurvival among patients with advanced melanoma in the USA (MEMOIR): apropensity score-matched analysis of a single-centre, longitudinal study[J].The Lancet Oncology, 2021.

[4]. Scheiermann C,Gibbs J, Ince L, et al. Clocking in to immunity[J]. Nature Reviews Immunology,2018, 18(7): 423-437.

[5]. Long J E,Drayson M T, Taylor A E, et al. Morning vaccination enhances antibody responseover afternoon vaccination: a cluster-randomised trial[J]. Vaccine, 2016,34(24): 2679-2685.

[6]. England C G,Ehlerding E B, Hernandez R, et al. Preclinical pharmacokinetics andbiodistribution studies of 89Zr-labeled pembrolizumab[J]. Journal of NuclearMedicine, 2017, 58(1): 162-168.

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