癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網一文解答貝伐珠單抗不良反應及處理
貝伐珠單抗（Bevacizumab）是利用重組DNA技術制備的一種人源化單克隆抗體IgG1，通過與人血管內皮生長因子（VEGF）結合，抑制VEGF與其受體結合，阻斷血管生成的信號傳導途徑，抑制腫瘤細胞生長。
作為抗腫瘤血管生成的重要藥物之一，貝伐珠單抗被廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，如轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌、腦神經膠質瘤、腎癌、卵巢癌和宮頸癌等，并已納入這些惡性腫瘤診療指南的全球推薦標準方案。
然而，在臨床應用中，貝伐珠單抗的不良反應也相當常見。究竟有哪些不良反應？臨床醫生應當如何處理呢？
貝伐珠單抗的不良反應匯總
機制：
貝伐珠單抗在抗腫瘤過程中，VEGF被阻斷，導致一氧化氮水平下降，進而導致血管無法擴張，增加外周阻力，引發高血壓。此外，一氧化氮水平較低還與腎排泄量減少相關，繼而導致水鈉潴留進一步導致血壓升高。貝伐珠單抗相關性血壓升高是可控可治療的，≥3級高血壓的發生率為5%～9%。
處理原則：
1.在用藥前，監測基線血壓。如有高血壓病史，或患者血壓值較基線明顯升高，則推薦開始使用降壓藥，目標血壓為140 mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），針對高危患者，則需控制血壓為130mmHg/80mmHg。
2.用藥期間，加強血壓監測。降壓藥物可選擇：血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB）、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑。
3.若患者發生中度以上的高血壓（血壓高于160 mmHg/100 mmHg），且降壓藥暫不能控制，則應暫停貝伐珠單抗并給予降壓治療，直至血壓恢復至可控狀態，如果高血壓經過治療1個月仍未得到控制或出現高血壓危象或高血壓性腦病，則需停用貝伐珠單抗。
機制：阻斷VEGF使其失活，下調一氧化氮水平，影響血小板的活化；同時，抑制VEGF通路會影響內皮細胞存活和增殖，導致血管完整性受損，特別是在具有高VEGF依賴性的組織中，如氣道黏膜受損。發生≥3級咯血的發生率為1.0%～4.4%。
處理原則：
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用藥前篩查出血高風險人群：
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伴有空洞或者中央型鱗狀細胞NSCLC；
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長期或大劑量使用抗風濕/抗炎藥物治療或抗凝治療的患者；
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原發病灶比較大且該病灶接受過放射治療的患者；
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既往具有動脈硬化癥病史的患者；
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具有消化性潰瘍的患者等；
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近期瘤塊中有出血征象的患者，使用抗血管生成藥物時應持謹慎態度；
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3個月內發生過肺出血、咯血（＞3ml的鮮紅血液）的患者禁用。
用藥過程中發生1級出血事件，不需調整抗血管生成藥物劑量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用處理，也可以鼻腔內涂或口服三七粉、云南白藥等；發生2級出血事件，需暫停治療并積極止血后可以考慮繼續使用抗血管藥物；發生≥3級出血事件，應該永久停用。
機制：抑制VEGF通路可導致腎小球毛細血管內皮失窗孔化、內皮水腫和脫離，進而破壞濾過屏障的完整性，進而出現蛋白尿。≥3級蛋白尿的發生率為＜1%～4%。
處理原則：
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用藥前應進行尿蛋白的檢測 24 小時尿蛋白定量：尿蛋白水平在 ≥ 2 g/24 h，推遲抗血管生成藥物治療，直至尿蛋白水平恢復到＜2 g/24 h。
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用藥過程中出現蛋白尿后，根據尿蛋白的情況調整藥物的使用：尿蛋白 1+～3+ 或 24 小時尿蛋白<2 克，按照預定方案繼續給抗血管生成藥物；尿蛋白 4+ 或 24 小時尿蛋白 ≥ 2 g，暫停本次給藥計劃，推遲給藥直到 24 小時尿蛋白<2 克；4 級蛋白尿（腎病綜合征），則永久性停藥。
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針對蛋白尿，一線治療可使用 ACEI 或 ARB, 二線治療為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑或者醛固酮受體拮抗劑。必要時請專科醫生會診。
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患者在終止貝伐珠單抗治療后，應每 3 月一次檢測 24 小時尿蛋白，直至 24 小時尿蛋白＜1 g。
機制：
阻斷VEGF可影響受損血管內皮表面的修復過程，導致內皮組織暴露以及內皮細胞的凋亡，同時刺激凝血酶原因子Ⅲ，進而引發凝血級聯反應，形成血凝塊。血管內皮細胞凋亡可能導致抗凝血因子血栓調節蛋白和硫酸乙酰肝素的下調以及磷脂酰絲氨酸的重新分布，后者可增強凝血酶原因子X的促凝活性。≥3級血栓栓塞的發生率為0～7%。
處理原則：
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用藥前識別血栓的高危人群：有動脈或靜脈血栓栓塞史；糖尿病或年齡>65 歲以及易發血管病（如心臟支架植入史）患者；接受抗血管生成藥物與化療聯合治療的患者。
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用藥過程中針對不同性質的血栓采取不同的策略：
（1）動脈血栓栓塞事件（ATE）：一旦出現任何級別的血栓，急性期應中止貝伐珠單抗治療；近期發生過ATE的患者，至少在ATE發生后6個月內不能使用貝伐珠單抗治療，開始貝伐珠單抗治療前應確定患者處于穩定狀態或無癥狀。必要時請專科醫生會診。
（2）靜脈血栓栓塞事件（VTE）：對于出現≤3級VTE的患者，在開始低分子肝素抗凝治療后可恢復藥物治療；4 級靜脈血栓栓塞發生或抗凝治療后復發性或難治性血栓栓塞的患者，應終止藥物治療。
貝伐珠單抗臨床應用注意事項
貝伐珠單抗臨床應用有以下注意事項：
（1）有臨床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成藥物時應謹慎。
（2）重大手術后至少28 d之內不應該開始抗血管生成藥物治療，或者應該等到手術傷口完全愈合之后再開始。用藥過程中發生了傷口不愈合等并發癥的患者，應該暫停抗血管生成藥物治療，直到傷口完全愈合。需要進行擇期手術的患者也應該暫停抗血管生成藥物治療（4～6周）。
（3）貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應當與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護方法。妊娠期間不應該使用貝伐珠單抗。育齡婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時，應采取適當的避孕措施。
（4）建議婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個月內不要采取母乳喂養。
綜上所述，貝伐珠單抗用藥過程前充分了解用藥風險因素，對于某些特殊人群慎重評估用藥風險，規范藥物治療，降低不良反應發生風險的發生，必要時在專科醫生參與指導下用藥。充分遵循事前預防，事中監測，事后應對的原則進行處理。
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