高齡晚期NSCLC患者PFS近2年，是怎么做到的？
一位82歲高齡女性患者確診為右肺低分化腺癌Ⅳ期伴腎上腺轉移，腫瘤組織基因檢測結果顯示表皮生長因子受體（EGFR）21號外顯子L858R基因突變陽性。EGFR基因敏感突變比例約為45.7%，是比較經典的突變類型。
經典的EGFR突變晚期肺癌，腦中是不是已經有了清晰的治療思路？EGFR-TKI用起來！
然而，就是這例讓腫瘤內科醫生信心滿滿的病例卻遭遇了一波三折的治療過程。
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患者一線接受三代EGFR-TKI奧希替尼治療，卻不可避免發生了耐藥；
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二線治療接受培美曲塞單藥化療，又因為高齡，無法耐受化療，故切換至安羅替尼三線治療；
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三線治療過程中，患者及家屬拒絕后續放化療，腫瘤比例評分（TPS）為2％……
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這位患者究竟攤上啥事了？醫學界腫瘤頻道邀請到中國醫學科學院腫瘤醫院周生余教授為我們進行病例揭秘，且看下文。
該患者是82歲的高齡女性患者，晚期腎上腺轉移。從基因檢測結果來看，患者EGFR 21號外顯子L858R基因突變陽性。
周生余教授介紹道：“患者在美國麻省總醫院就診，該院在考慮其分子分型后，予以患者三代EGFR-TKI奧希替尼一線治療。然而，一線治療開始后，在較短的時間內疾病進展。結合患者進展模式，進行連續基因檢測，結果仍為EGFR 21號外顯子L858R基因突變陽性。遂繼續接受奧希替尼治療，總治療時間達10個月左右，后于中國醫學科學院腫瘤醫院就診，提示原發病灶、腎上腺轉移病灶及胸膜新發病灶轉移。”
在癌癥治療過程中，一線治療扮演著首次出場的角色。EGFR-TKIs作為EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線標準治療也正受到越來越多的關注。從可選擇的藥物中選擇一線治療方案仍存在較大的挑戰，要解決這些問題需立足于目前的循證醫學證據及不同的分子分型進行考量。針對本例高齡患者，臨床醫生在考慮最大限度延長患者生存的同時，還需考慮保證患者生存質量。
目前，TKIs呈“三代同堂”的狀態。此前，一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、二代EGFR-TKIs（阿法替尼、達可替尼）、三代EGFR-TKIs（奧希替尼、阿美替尼）已獲得多項國際權威指南一類推薦。
“另外值得關注一大臨床實際問題還包含一代、二代、三代EGFR-TKI合理排兵布陣。從目前總體情況來看，針對該患者的治療方式，主要基于分子分型及相關指南推薦。EGFR 21號外顯子L858R基因突變是一種經典的突變類型，對靶向治療較為敏感。國際權威指南對于一代、二代、三代EGFR-TKI都作為治療推薦，患者長期生存是臨床醫生不斷追求的目標。”周生余教授分析道。
2017年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）上公布了三代EGFR-TKIs奧希替尼在FLAURA研究中的無進展生存期（PFS）結果，研究顯示奧希替尼相較于一代TKIs具有明顯的PFS優勢（18.9個月vs 10.2個月，HR＝0.46，95％CI：0.37-0.57，p＜0.001）。
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2019年ESMO大會上公布了FLAURA研究的總生存期（OS）結果，相比于一代TKIs，奧希替尼顯示出顯著的OS獲益（38.6個月vs 31.8個月，HR＝0.80，95％CI：0.64-1.00，p＝0.046）。隨著奧希替尼與一代TKIs在頭對頭FLAURA研究中勝出，奧希替尼用于EGFR敏感突變的NSCLC患者一線治療，給更多的肺癌患者帶來了希望。
不難發現，奧希替尼耐藥后的處理對于后續生存獲益的延長非常重要。周生余教授指出：“奧希替尼耐藥是臨床上的常見問題，對于這個問題，臨床上已進行了諸多探索工作。探索的總體方向與肺癌患者治療大方向保持一致，即最大限度延長患者生存，最大限度保證患者生活質量。”
患者接受奧希替尼一線治療10月余，療效評價為PD。后采用培美曲塞單藥二線治療。在無靶向藥可用的情況下，奧希替尼耐藥患者理論上都應積極轉歸化療。
周生余教授強調：“結合本病例的情況，患者一線治療耐藥后，仍檢測出EGFR 21號外顯子L858R基因突變，PD-L1 TPS為2％。再者考慮到患者原發病灶和轉移灶出現進展，而非暴發式進展，且該患者為肺腺癌。對于三代EGFR-TKI耐藥患者，在沒有明確機制機理的情況下，積極轉歸化療是首選治療治療方式。遺憾的是，患者培美曲塞單藥化療總體療效和耐受性并不理想。”
二線治療一段時間后患者因不能耐受化療，故切換為安羅替尼三線治療。患者接受安羅替尼三線治療后，維持SD狀態，因此探討進一步改善患者療效的治療方案也成為當務之急。
“在研究與探索過程中，臨床醫生也的確發現了其中的問題。例如，血管生成方面，VEGF的高表達可能導致患者疾病進展或出現耐藥。再者，抗血管生成和免疫逃逸可能形成相輔相成的過程。這就提示是否能夠采用聯合治療模式，以克服或逆轉耐藥。”周生余教授分享了針對該病例的個人思考
安羅替尼是一種多靶點TKI，針對多個血管生成和增殖途徑發揮作用，已被國家食品藥品監督管理局（NMPA）批準用于治療既往至少接受過2種系統化療后出現進展或復發的局部晚期或轉移性NSCLC患者。
在ALTER0303研究中，用安羅替尼三線及以后治療晚期NSCLC患者。總人群中，相比安慰劑，安羅替尼延長了3.33個月的OS（9.63個月vs 6.30個月），延長了3.67個月的PFS（5.37個月vs 1.40個月）。
盡管不推薦在沒有任何繼發耐藥的突變基因下選擇免疫單藥治療，但免疫聯合治療方案依然是大趨勢。免疫聯合抗血管生成這種組合在NSCLC的治療中也創造過不少佳績。
值得一提的是，IMpower150研究是一次成功的嘗試，該研究對比了貝伐珠單抗、卡鉑、紫杉醇聯合阿替利珠單抗方案（ABCP）和貝伐珠單抗、卡鉑、紫杉醇（BCP）方案一線治療轉移性非鱗狀NSCLC患者的療效和安全性，結果表明ABCP組患者的PFS和OS顯著延長。亞組分析結果顯示，在EGF基因突變或ALK融合基因陽性的患者中，ABCP組BCP組顯示了更好的PFS獲益（9.7個月vs 6.1個月，HR=0.59，95%CI：0.37-0.94）。
結合到患者的實際情況，周生余教授指出：“基于IMpower150研究中ABCP治療方案帶來顯著的PFS和OS獲益，故患者四線治療采用聯合治療方案。鑒于患者的高齡狀態，無法耐受化療，遂接受PD-1聯合安羅替尼的‘去化療’治療模式。后由于疫情影響，予患者劑量調整，采用個體化治療方式，患者持續PR。值得關注的是，該四線治療方案安全性良好，患者生活質量優良。”
針對奧希替尼耐藥的處理模式，周生余教授作出如下總結：“需進行兩方面的考量：
①考慮患者發生耐藥的臨床模式，包含局部進展、暴發式進展及緩慢進展這三種。其中，患者的疾病狀態是否穩定，是否存在相關的臨床癥狀需重點判斷與考慮，這在很大程度上影響了患者后續治療選擇；
②考慮患者耐藥的具體機制。EGFR-TKI耐藥可能表現在原有分子發生改變（突變、基因擴增等）、其他旁路基因激活（cMET高表達、KRAS突變、HER2擴增等）及表型轉化。”
抗血管生成和免疫治療的聯合應用已顯現出初步療效，但仍有很多問題值得深入探討。基于已有的研究結果，目前較被認可的免疫治療療效標志物PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）在聯合治療中預測價值有限，未來應繼續探索合適的療效預測生物標志物及基因突變譜以篩選更適宜的聯合治療人群。
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