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重組人血管內皮抑制素聯合免疫化療帶來全新治療希望！
以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療藥物已在我國獲批治療多種晚期癌癥，在肺癌領域免疫治療更是取得了長足的發展，對于無驅動基因的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，免疫治療已經成為一線治療的優選。但免疫單藥的客觀緩解率（ORR）有限，多數患者難以獲益，因此近年來免疫治療開始探索聯合化療、抗血管生成藥物等手段[1]。
抗血管生成藥物可通過靶向作用于血管內皮生長因子（VEGF）等信號因子，抑制其過度表達，促進腫瘤血管正常化。這與免疫治療不直接殺滅腫瘤細胞，而致力于改造腫瘤微環境的思路不謀而和。抗血管生成藥物與免疫治療聯合使用已成為當前肺癌領域探索和研究的一大方向。
本期“例例聲輝”分享一例來自天津市人民醫院腫瘤診治中心王華慶教授、宋騰教授帶來的重組人血管內皮抑制素聯合免疫以及化療治療晚期非小細胞肺癌的病例，通過聯合治療獲得了部分緩解（PR），并且維持治療的療效評估為持續PR。
一位54歲女性，因“間斷咳嗽胸悶3月余”，于2020年5月就診于外院，確診為左肺下葉腺癌。查胸CT示：左肺下葉占位。后行PET-CT示：考慮左肺下葉周圍性肺癌，雙肺癌性淋巴管炎，全身多發骨轉移。2020年5月14日，支氣管鏡活檢病理示：左肺腺癌, IHC：Ki-67（約30%+），CK7（+），TTF-1（+），Napsin-A（+），p53（+），p40（-），CD56（-）。2020年6月15日入住我院進一步治療。
體格檢查：淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，聞及散在濕性啰音，心、腹未及異常。
化驗：血常規、肝腎功能、凝血、甲狀腺功能未見明顯異常。
腫瘤標志物：癌胚抗原CEA ：15.3ng/ml、糖類抗原CA125：55.8U/ml。
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左肺下葉胸膜下高代謝結節，大小3.5*2.5cm，考慮周圍型肺癌伴阻塞性肺炎（SUVmax5.1）；雙肺門多發結節，可見放射性濃聚，SUVmax3.7，考慮轉移；雙側胸膜及葉間胸膜增厚，可見放射性濃聚， SUVmax2.6，考慮轉移 。
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脊柱（第3-6頸椎、第11胸椎、第4、5腰椎及骶椎）、左側股骨頭多發骨質破壞， SUVmax7.2，考慮多發骨轉移。
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1.左肺下葉阻塞性病變（4.5*3.0 cm）建議支氣管鏡檢查；
3.雙肺散在炎癥并小葉間隔結節樣增厚，考慮癌性淋巴管炎。
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頸部CT增強：頸部I-VI區、鎖骨上窩多發小淋巴結，隨診。
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發射型計算機斷層掃描儀（ECT）：（下段頸椎、胸腰椎、骶骨、左側股骨頸）全身多發骨轉移。
MR：多發椎體及附件骨質異常信號，考慮轉移瘤；腰3/4、4/5椎間盤突出。
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分子檢測結果：EGFR（-）、ALK（-）、ROS1（-）
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腫瘤突變負荷-低（TMB-L，1.99Muts/Mb）
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左肺非小細胞肺癌IV（cT4N1M1）期。雙肺、胸膜及肺門淋巴結，多發骨轉移。
2020年6月20日，給予患者貝伐珠單抗+AP（培美曲塞+順鉑）方案化療，用藥兩周期后復查CT顯示，患者疾病穩定（SD）。第三周期治療后患者出現嘔血，考慮上消化道出血，給予對癥治療。查血常規示：血小板正常。胃鏡示：慢性淺表性胃炎，胃底靜脈曲張。第四周期為患者停用貝伐珠單抗，給予AP方案一周期。
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圖6.患者治療四周期后復查CT
因原方案出現不良反應，于是為患者調整方案為卡瑞利珠單抗+重組人血管內皮抑制素+AP方案化療。治療六周期復查，療效結果評估為PR，此外，上消化道出血情況得到緩解。第五周期患者出現骨髓抑制，III、IV度血小板減少，第六周期患者出現III度中性粒細胞減少，皮膚帶狀皰疹等不良反應。
采取卡瑞利珠單抗+重組人血管內皮抑制素+PEM（培美曲塞）方案維持治療兩周期后，患者復查CT顯示，患者持續PR。
在抗血管生成藥物的臨床使用中，可能會出現大咯血危及病人生命，這也是血管靶向治療中較突出的不良反應。尤其對于靠近大血管、中央型的肺鱗癌，需要更加注意評估出血風險，在《晚期NSCLC抗血管生成藥物治療中國專家共識（2019版》中也特別指出這一點。
本病例中，免疫聯合抗血管生成藥物治療晚期NSCLC患者進一步提高療效，患者的腫瘤得到了持續PR。值得注意的是，重組人血管內皮抑制素較其他抗血管生成藥物展現出了較高的安全性，患者在換用恩度聯合治療方案后，未出現上消化道出血癥狀，不良反應較輕微。
目前晚期驅動基因陰性的非鱗NSCLC患者的治療已經步入了免疫治療時代，多項臨床研究顯示，一線免疫聯合化療可使患者的總生存期（OS）顯著延長。IMpower 150研究中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療組對比阿替利珠單抗+化療（ACP）組以及貝伐珠單抗+化療（BCP）組展現了全方位的療效優勢，ORR高達63.5%。
類似地，
今年的CSCO年會上報道的一項隨機、對照、開放性Ⅱ期試驗Enpower研究（重組人血管內皮抑制素聯合PD-1單抗加化療vs重組人血管內皮抑制素+化療） [2]共計入組了24例患者，其中重組人血管內皮抑制素聯合PD-1單抗加化療治療組7例（29%），有6例至少接受過1次CT療效評估，4例PR（67%），2例疾病穩定（SD；33%）。4例PR患者的縮瘤比例均值為64%。
而整個Enpower研究的安全性數據則顯示[3]，治療過程中≥3級不良事件的發生率約為3%，主要為血液學毒性，未見有非預期不良事件的發生。該研究提示重組人血管內皮抑制素+免疫治療+化療有望為驅動基因陰性NSCLC患者提供新的治療選擇，突破免疫單藥治療的瓶頸。
本例患者通過免疫聯合抗血管生成藥物進一步提高了療效，在治療過程中，重組人血管內皮抑制素也展現了較好的安全性。在維持治療期間，患者接受卡瑞利珠單抗聯合重組人血管內皮抑制素210mg 3天泵注，這提示，重組人血管內皮抑制素3天持續靜脈泵注的給藥方式在臨床上不良反應可控，同時也改善了臨床使用的方便性以及患者的依從性。
在作為國內自主研發的抗血管生成藥物，我們也期待未來有更多重組人血管內皮抑制素聯合免疫的研究開展，從而提供更多的循證醫學證據，將這種聯合方案推向一線，為臨床提供更多的治療選擇。
王華慶 教授
南開大學天津人民醫院，腫瘤診治中心主任
藥物臨床試驗機構主任
天津市中西醫結合腫瘤研究所所長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
中國抗癌協會全國理事
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會前任主任委員
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會常務委員
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會全國委員
中國老年協會腫瘤專業委員會執行委員
天津市醫學會中西醫結合腫瘤專業委員會主任委員
天津市抗癌協會血液腫瘤專業委員會副主任委員
天津市醫學會腫瘤專業委員會副主任委員
天津市醫學會血液專業委員會常務委員
國家食品與藥物監督管理局新藥評審專家
美國腫瘤臨床協會（ASCO）會員
[1]Haslam A, Prasad V. Estimation of the percentage of US patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs[J]. JAMA Network Open, 2019, 2(5): e192535.
[2]重組人血管內皮抑制素聯合PD-1單抗加化療一線治療驅動基因突變陰性晚期非鱗非小細胞肺癌療效作用初析. 2021CSCO 摘要號：10280
[3]重組人血管內皮抑制素與化療聯合，加或不加PD-1單抗一線治療驅動基因突變陰性晚期非鱗狀非小細胞肺癌對照臨床研究（Enpower研究）階段性結果報告. 2020 CSCO, 摘要號：7557.
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