癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網專家點評
張凌教授
南昌大學第一附屬醫院腫瘤科
主任醫師，副教授，碩士生導師
中國臨床腫瘤學會（CSCO）鼻咽癌專家委員會委員
江西省抗癌協會鼻咽癌專業委員會副主任委員
江西省保健協會重癥肺癌分會委員會常委
江西省研究型醫院學會肺部腫瘤分會常務委員
江西省整合醫學學會腫瘤免疫治療分會委員會常務委員
江西省整合醫學學會腫瘤分子靶向治療分會委員會常務委員
江西省整合醫學學會腫瘤學分會委員會常務委員
EGFR基因突變是非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的突變，歐美人群EGFR突變率約占10%-15%，亞裔人群突變率高達40%-50% [1]。EGFR 19外顯子缺失和21外顯子L858R點突變統稱為經典突變[2]，隨著分子生物學和二代測序技術的飛速發展，越來越多的EGFR非經典突變類型被發現。
EGFR驅動基因最常見的突變位點是Exon 19 第747號到752號氨基酸殘基附近的缺失突變，約占45%，其次是Exon21點突變L858R突變，約占35%[3]；除此之外被稱為非經典突變，約占10%-20%[4-6]，其中20外顯子插入突變約為13%，19外顯子插入突變約為0.2% [2]（圖1、圖2）。
圖1：EGFR突變類型
圖2：主要非經典突變的EGFR突變患者主要治療選擇推薦
EGFR-TKI三代同堂，到底應該如何選擇才能獲得最優的療效和最小的毒副作用，是當今臨床研究的熱點。近來，有一項頭對頭前瞻性臨床研究證實二代、三代TKI比一代TKI療效更佳[7]，奧希替尼較一代TKI更具生存獲益且耐受性良好，對于EGFR經典敏感突變患者，是首選TKI[8]。但是對于EGFR非經典突變患者，如何選擇治療方案，是臨床難點。
一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）藥效學機理，都是與過表達或過度活化的EGFR上ATP結合位點可逆地結合，抑制EGFR磷酸化酪氨酸殘基的形成。
二代TKI（阿法替尼、達克替尼、來那替尼）均為EGFR和ErbB的不可逆抑制劑，除競爭性地占據EGFR上ATP結合位點外，還能與EGFR結合口袋開口處附近特有的氨基酸殘基發生烷基化作用或共價鍵結合，進而實現對EGFR的不可逆抑制。
三代TKI（奧希替尼）是單苯胺基嘧啶小分子，丙烯酰胺基與EGFR基因催化域ATP結合位點邊緣的C77形成共價結合，從而與特定的EGFR突變形式進行不可逆結合。
除了20外顯子插入突變外，主要非經典突變包括Exon18 G719X（G719S、G719A、G719C、G719D）、Exon20 S768I、Exon21 L861Q[9]，占比分別為3%、1%、1%[10]。臨床前研究發現，EGFR主要非經典突變對二代、三代EGFR-TKI效果要優于一代TKI[10]。
現有的臨床研究常會把EGFR罕見突變的患者剔除，所以目前缺乏相關的前瞻性臨床證據。LUX-Lung 2/3/6研究的合并分析[11]，是迄今為止樣本量最大的前瞻性分析。
在接受阿法替尼治療的600例患者中，75例（13%）患者攜帶非經典EGFR突變，18例攜帶Exon18 G719X突變，16例攜帶Exon21 L861Q突變，8例攜帶Exon20 S768I。使用阿法替尼后療效顯著，客觀緩解率（ORR）分別為78%、56%、100%，無進展生存期（PFS）分別為13.8個月、8.2個月、14.7個月，其中有3例患者（G719X、K739_1744dup6以及L858R+Q709G/V各1例）獲得完全緩解。
基于這項合并分析的結果，美國FDA將阿法替尼適應證擴大至非耐藥性EGFR突變的NSCLC患者。
2020年中國臺灣的Yang等人利用數據庫（https://www.uncommonegfrmutations.com）平臺回顧性分析了693例非經典EGFR突變患者使用阿法替尼的數據[9]，包括主要非經典突變（Exon18 G719X、Exon20 S768I、Exon21 L861Q）、20外顯子插入突變（除外T790M突變）、復合突變、T790M突變陽性、以及其他。
隨后，在2021年ESMO大會上，研究者再次更新了該數據庫中1023例患者的數據，證實阿法替尼一線治療常見非經典EGFR突變、復合突變、其他非經典突變（包括E709X和L747X），至治療失敗時間(TTF)分別為12.6個月、11.5個月和10.7個月（圖1），ORR分別為59%、64%和64%，對某些特定外顯子20插入亞型（A763、M766、N771、V769）和奧希替尼耐藥突變（G724S、L718Q、L718V、C797S）也有活性。
今年，一項來源于日本的II期科學研究顯示，EGFR主要非經典突變對奧希替尼比較敏感。G719X（n=19）、L861Q（n=9）和S768I（n=8）突變患者的ORR各自為53%、78%和38%，PFS分別為8.2個月、15.2個月和12.3個月。
NEJ002研究的亞組分析顯示，EGFR G719X、S768I、L861Q突變對吉非替尼不敏感，ORR僅為20%[12]。III期臨床研究NEJ009證實[13]，在EGFR突變陽性的晚期初治NSCLC患者中，吉非替尼聯合含鉑雙藥化療方案對比單用TKI，ORR、PFS、OS明顯延長，毒副作用加倍、但總體可耐受。
由此可大膽推斷，EGFR-TKI聯合化療，甚至聯合貝伐單抗，在非經典突變中可能合理，但是仍需要進一步臨床數據支持、驗證。
一項韓國的多中心、前瞻性、單臂、開放標簽II期研究KCSG-LU15-09證實，EGFR主要非經典突變患者對奧希替尼有效[14]，19例患者攜帶G719X突變，ORR為53%，中位PFS為8.2個月；9例攜帶L861Q突變，ORR為78%，中位PFS為15.2個月；8例攜帶S861I突變，ORR為38%，中位PFS為12.3個月；4例患者攜帶了復合型突變（2例患者攜帶G719X + L861Q、2例患者攜帶S768I + G719X），4例患者中3例患者使用奧希替尼有效。
目前尚無前瞻性研究探索達克替尼和厄洛替尼在EGFR非突變患者中的療效。
基于目前的研究結果，阿法替尼或者奧希替尼被推薦用于攜帶EGFR主要非經典突變的初治晚期NSCLC患者的一線治療。盡管阿法替尼或者奧希替尼在EFGR非經典突變伴有腦轉移的患者中均被證實有效，且均可降低腦轉移風險，但研究數據十分有限，需要更多深入探索。
參考文獻:
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[12]. Watanabe, S., et al., Effectiveness of gefitinib against non-small-cell lung cancer with the uncommon EGFR mutations G719X and L861Q. J Thorac Oncol, 2014. 9(2): p. 189-94.
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[14]. Cho, J.H., et al., Osimertinib for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol, 2020. 38(5): p. 488-495.
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