癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網ALK基因突變常被譽為“鉆石突變”，在肺癌靶向治療中享有重要地位。對于ALK融合陽性的非小細胞肺癌（NSCLC），ALK抑制劑已經被作為首選推薦，目前CSCO非小細胞肺癌指南I級優先推薦阿來替尼作為一線治療，克唑替尼、塞瑞替尼也被例入了I級推薦范疇。
在后線靶向治療的推薦中，克唑替尼被踢出隊列，主要推薦阿來替尼及塞瑞替尼，國產ALK抑制劑恩沙替尼也占據了一席之地。國內尚未上市的Brigatinib、Lorlatinib在一線和后線中也均被作為III級推薦。這樣的推薦模式和這么多的藥物令人眼花繚亂，那么一、二、三代ALK抑制劑如何排兵布陣也給我們帶來思考。
阿來替尼：
在全球III期ALEX研究[1]中，最新結果顯示，研究者評估的中位無進展生存期（PFS），阿來替尼組顯著優于克唑替尼組(34.8個 vs. 10.9個月；HR=0.43，95%CI 0.32-0.58)。
阿來替尼組的5年生存率（OS）突破62.5% (95% CI 54.3-70.8%)，克唑替尼組的5年OS率為45.5% (95% CI 35.6 – 57.4%)。不良反應方面，阿來替尼組也占據了一定優勢，3-5級毒性較低（41% vs. 50%）。
PFS數據
OS數據
日本J-ALEX研究[2]和ALEX研究類似，但阿來替尼給藥劑量調整由600mg BID調整為300mg BID。而且ALEX研究不允許交叉，J-ALEX研究允許兩組之間交叉。與克唑替尼相比，阿來替尼再次顯示出更優的PFS，阿來替尼組的中位隨訪時間為42.2個月，克唑替尼組為42.4個月，中位PFS分別為34.1個月 vs. 10.2個月，HR=0.37。
但是2021年ASCO年會上公布的數據顯示，克唑替尼與阿來替尼五年生存率分別為64.11% vs 60.85%，結果幾乎旗鼓相當，這可能和克唑替尼組中后續有部分患者交叉接受了阿來替尼治療有關。
ALESIA研究[3]是針對于ALK陽性NSCLC亞洲患者開展的臨床試驗，給藥劑量和ALEX研究一致，600mg BID。根據研究方案，兩組患者進展后不交叉。
截止2018年5月31日，阿來替尼組中位隨訪時間為16.2個月，克唑替尼組為15.0個月。結果與ALEX和J-ALEX研究類似，研究者評估的PFS顯著延長（HR=0.22, 95% CI：0.13-0.38；P＜0.0001；中位PFS：無法估計 vs. 11.1個月）。
與克唑替尼相比，阿來替尼有更高的客觀緩解率(ORR，91% vs. 77%)和更長的持續緩解時間（DOR，HR=0.22,95% CI：0.12-0.40；P＜0.0001），可明顯延緩中樞神經系統（CNS）進展風險(HR 0.14, 95%CI 0.06-0.30)。OS數據尚未成熟。
PFS數據
研究者評估的療效
克唑替尼：
III期PROFILE 1014研究將克唑替尼與化療（培美曲塞+卡鉑/順鉑）進行了比較，結果顯示克唑替尼組的PFS明顯長于化療組（HR=0.45，95% CI：0.35-0.60；P＜0.001；中位PFS：10.9個月vs. 7.0個月)，兩組ORR分別為74%和45% (P＜0.001)。
中位隨訪時間為46個月時，克唑替尼組的中位OS仍未達到，而化療組為47.5個月（HR=0.760 ，95% CI：0.548, 1.053；P=0.0978）,差異沒有達到統計學顯著性，兩組4年OS率分別為56.6%和49.1%。
和PROFILE 1014研究類似，PROFILE 1029研究也評估了ALK抑制劑克唑替尼一線治療既往未經過系統性治療的ALK陽性NSCLC患者的療效和安全性，但研究人群是東亞人群。結果顯示與標準含鉑類化療藥物相比，克唑替尼一線治療能夠顯著延長ALK陽性晚期NSCLC東亞患者的PFS（HR=0.402；95% CI 0.286-0.565；P＜0.001；中位PFS:11.1個月vs. 6.8個月）。
基于PROFILE 1014和PROFILE 1029研究數據，克唑替尼證實療效優于含鉑雙藥化療，在ALK陽性晚期NSCLC中的一線地位確立。
塞瑞替尼
III期臨床研究ASCEND-4[4]探索了一線塞瑞替尼對比傳統培美曲塞+順鉑/卡鉑化療治療晚期ALK陽性NSCLC的療效和安全性，若化療出現疾病進展可允許患者交叉進入塞瑞替尼組。中位隨訪時間19.7個月，塞瑞替尼組患者與化療組相比中位PFS明顯改善，分別為16.6個月 vs 8.1個月（HR=0.55；P<0·00001）。
ORR分別為72.5% vs. 26.7%。在基線可測量的腦轉移患者中，塞瑞替尼治療的顱內ORR也高于化療（72.7%vs 27.3%）。塞瑞替尼最常見的副作用是胃腸道相關癥狀，包括腹瀉(85%)、惡心(69%)和嘔吐(66%)。
在上述的ASCEND-4研究中，塞瑞替尼以750 mg/d空腹口服的標準劑量使用時，較多患者出現了胃腸道不良反應，比如腹瀉、惡心、嘔吐等，影響依從性。為此，在I期臨床研究ASCEND-8[5]中對塞瑞替尼的服藥方式及劑量進行了探索，該研究巧妙地設計了三組不同給藥方案：600mg隨餐、450mg隨餐和750mg空腹，通過對比三組患者藥代動力學、療效及安全性等方面的差異來進行綜合評價。
前期的結果顯示塞瑞替尼450mg低脂餐時服用與750mg空腹服用具有相似的藥代動力學（PK），450mg隨餐服用發生胃腸道不良反應的比例及嚴重程度明顯降低。后續研究結果顯示塞瑞替尼450mg隨餐組無論基線是否有腦轉移，均獲得很好的緩解率，尤其是在基線存在腦轉移的ALK陽性NSCLC患者中表現更優。
2020年ESMO大會報道的74例（450mg隨餐組，n=29；600mg隨餐組，n=19；750mg空腹組，n=26）亞洲人群的亞組分析結果顯示在亞洲人群中塞瑞替尼450mg隨餐組3年OS率高達93%，3年PFS率高達59%（如圖）。
Brigatinib
第二代ALK抑制劑Brigatinib在國內尚未上市，由于其良好的數據被加入CSCO指南一線治療的III級推薦行列。在ALTA-1L研究中頭對頭比較了Brigatinib與一代ALK抑制劑克唑替尼用于未經ALK抑制劑治療的ALK陽性NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示BIRC評估的3年PFS率Brigatinib組為43%，克唑替尼組為19%，兩組的中位PFS分別為24.0 個月和11.1個月（HR = 0.48，P< 0.0001）。
研究人員評估的3年PFS率Brigatinib組為45%，克唑替尼組為18%，兩組的中位PFS分別為30.8個月和9.2個月（HR = 0.43，P< 0.0001）。顱內PFS（iPFS）方面，Brigatinib組為24個月，克唑替尼為5.5個月，顯示出了較大的差異。（如圖）。
Lorlatinib
Lorlatinib是一種可逆性強的第三代ALK抑制劑，具有更強的ALK和ROS1激酶選擇性和抑制效力。在克唑替尼治療進展后或至少一種ALK抑制劑治療進展后的晚期ALK陽性NSCLC中也已證實其療效，對血腦屏障也有很好的滲透作用。III期CROWN研究頭對頭比較了Lorlatinib與克唑替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC的療效及安全性。
在Lorlatinib組和克唑替尼組中，12個月PFS率分別為78%和39%（HR= 0.28；95% CI，0.19-0.41；P＜0.001）。RR方面，Lorlatinib組為76%（95%CI，68-83）、克唑替尼組為58%（95% CI，49-66）。
在有可測量病灶的腦轉移患者中，兩組分別有82%（95% CI ，57-96）和23%（95% CI，5-54）的患者達到了顱內緩解，Lorlatinib組71%的患者達到了顱內完全緩解（如圖）。
Lorlatinib治療經治的ALK陽性的NSCLC患者的II期臨床研究[6]（NCT01970865）按照患者既往接受過治療的線數分成多個亞組：EXP1：ALK陽性的初治患者（n=30）；EXP2：只接受過克唑替尼（n=27）；EXP3A：接受過克唑替尼加化療（n=32）；EXP3B：接受過ALK抑制劑（非克唑替尼）（n=28），無論是否接受化療；EXP4-5：接受過2-3種ALK抑制劑±化療（n=112）；
EXP6：ROS1陽性的初治患者（n=47）。結果顯示，一線治療的ORR為90%；對于既往治療使用過克唑替尼或ALK抑制劑（非克唑替尼）的患者，ORR分別為69.5%和32.1%；對于使用過2-3種ALK抑制劑的患者，ORR依然有38.7%。基于該項研究，FDA已批準Lorlatinib用于治療克唑替尼治療進展后或至少一種ALK抑制劑治療進展后的ALK陽性轉移性NSCLC患者。
恩沙替尼
對恩沙替尼的3項I期或II期期臨床試驗：ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2進行綜合分析發現[7]，截止2018年5月31日，53例患者中47例獲得客觀緩解（77%），中位DoR為24.6個月，中位PFS為19.0個月。在20例基線有CNS轉移的患者中，11例患者出現顱內反應（55%）。藥物耐受性良好，無治療相關死亡發生。
匯總分析結果
恩沙替尼在克唑替尼耐藥、ALK陽性晚期NSCLC中的療效和安全性分析的單臂多中心II期臨床研究[8]結果顯示，ORR（76例/147例）達52%，顱內ORR（28例/40例）達 70%，中位PFS達9.6個月。但由于是II期單臂研究，CSCO將其作為了ALK融合陽性NSCLC后線治療的II級推薦。
研究結果
III期eXalt 3 研究一線對比了恩沙替尼與克唑替尼，WCLC 2020公布的數據顯示在ITT人群中，恩沙替尼組BIRC評估的中位PFS為31.3個月，克唑替尼組為12.7個月（HR=0.5）。改良ITT人群中，BIRC評估的中位PFS尚未達到，克唑替尼組為12.7個月（HR=0.45），且恩沙替尼具有良好的安全性，皮疹是最常見的治療相關不良反應。
eXalt 3 研究PFS結果
小結
盡管對于ALK融合陽性的NSCLC患者來說，藥物的選擇越來越多，但還是會不可避免地出現讓人頭痛的耐藥問題，ALK抑制劑如何排兵布陣，聯合治療模式能否取得最優解仍然需要進一步研究。
與克唑替尼相比，阿來替尼在PFS和CNS緩解方面顯著優于克唑替尼，被CSCO指南作為優先推薦。但在J-ALEX研究中允許兩組之間交叉，克唑替尼與阿來替尼五年生存率旗鼓相當，提示續貫治療的潛在價值。
ASCEND-4和ASCEND-8研究結果奠定了塞瑞替尼一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌的地位，且450mg隨餐口服的療效、安全性和依從性得到提升。ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后線治療經克唑替尼進展后ALK陽性轉移性NSCLC患者也取得比較滿意的結果，ORR分別為56%和38.6%。不僅如此，一線克唑替尼耐藥后阿來替尼、恩沙替尼、brigatinib的臨床應用也均顯示出一定療效。
對于ALK陽性的腦轉移NSCLC患者，克唑替尼血腦屏障穿透率低，對腦轉移的控制劣其他ALK抑制劑，而阿來替尼、Brigatinib、Lorlatinib、恩沙替尼的入腦效果優于克唑替尼。
二代ALK抑制劑進展后患者最常發生的耐藥突變是G1202R，三代ALK抑制劑lorlatinib對包括G1202R在內的幾乎所以耐藥突變均具有一定的療效，因此，對ALK陽性NSCLC一線或后線治療的患者，lorlatinib也是一種治療選擇。
藥物選擇時，不良反應也是一個很重要的因素，PROFILE 1029研究中克唑替尼治療最常見的不良反應為轉氨酶升高、腹瀉和視力障礙。在ASCEND-8中，塞瑞替尼450mg隨餐口服的療效不減且耐受性更好。ALEX研究中阿來替尼組最常見的≥3級不良事件為貧血、轉氨酶升高和肺炎。在ALTA-1L研究中，brigatinib組觀察到發生3-4級間質性肺炎的比例是3%（(4 /136）。Lorlatinib常見的不良事件包括高脂血癥和中樞神經系統影響，包括情緒改變、認知功能障礙等。
當然無論是二代直接給藥還是一代耐藥后序貫二代/三代，避免無靶可用的尷尬境地，都應重視個體化，以患者為中心，還應考慮藥物的可及性及經濟負擔等具體問題。
參考文獻：
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