什么是肺癌MET基因異常？繼發MET突變和原發MET突變有啥區別？

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致癌是它、耐藥也是它？一起來了解MET基因異常吧

近年來，靶向治療極大地改變了具有特定致癌突變肺癌患者的預后，例如，對于攜帶表皮生長因子受體（EGFR）突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線或二線治療，與標準化療方案相比，靶向治療延長了患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）^[1]。而肺癌除了EGFR突變和ALK突變外，間質-上皮細胞轉化因子（MET）基因成為了人們關注的新焦點。

早在19世紀80年代，MET便被鑒定為原癌基因。這一理念在19世紀90年代被廣泛認可，除了NSCLC，MET通路異常還可以發生在乳腺癌、結腸癌、腎癌和胃癌等腫瘤中^[1]。

然而，由于MET通路極為復雜，人們對它知之甚少，只知道它可以致癌，如何應對它卻成了世紀難題。

眾所周知，EGFR、ALK是肺癌中最經典的兩個驅動基因，而MET通路異常不同于這兩種突變形式，包括MET過表達、MET擴增、MET14號外顯子跳躍突變以及MET融合這4個類型，也可以分為原發性基因異常和繼發性基因異常兩大類。通過多年的探索，研究者逐漸了解MET通路異常與肺癌的關系，并開發出了應對的藥物，例如在今年剛剛獲批的賽沃替尼^[1]。

復雜的MET基因異常究竟是怎樣的？原發性基因異常和繼發性基因異常有什么區別？臨床中如何用藥？帶著這些問題，讓我們一起來了解MET通路異常吧！

原發性？繼發性？傻傻分不清！

原發性MET基因異常主要包括MET擴增、MET14號外顯子跳躍突變等，可以理解為是機體自身異常導致的。而繼發性MET基因異常則多為EGFR突變患者使用EGFR-TKI治療后，出現了獲得性耐藥。即本身是EGFR突變的患者，使用一段時間EGFR-TKI治療后，發生了MET基因異常，從而導致了EGFR-TKI耐藥，疾病發生了進展。此時繼續使用原來的EGFR-TKI就無濟于事了，需要改變治療策略。

據報道，NSCLC中原發性MET擴增的概率為1%-5%，并且在預后較差的肺腺癌中更為常見。一些關于MET擴增NSCLC患者預后的Meta分析顯示，MET擴增的患者OS更短^[1]。

繼發性MET擴增的概率為5%-20%，多發生在EGFR突變NSCLC患者使用EGFR抑制劑后。例如，在我們熟悉的AURA3研究中，83名接受二線奧希替尼治療的患者，有19%出現了繼發性MET擴增。而當奧希替尼作為一線治療時，繼發性MET擴增也是最常見的耐藥機制，15%的患者出現了繼發性MET擴增^[1]。

可以看到，MET擴增可以是原發的也可以是繼發的，因此在治療之前首先要判斷MET擴增是否是繼發性耐藥。

MET抑制劑可以應對

MET14號外顯子跳躍突變

轉移性肺腺癌中MET14號外顯子跳躍突變的發生率為1.7%-4.3%，目前報道的MET14號外顯子跳躍突變都為原發性突變，隨著檢測水平的提升，或許此數據可能還有修正。MET14號外顯子跳躍突變在相對老年人群中更常見，并且與其他肺癌驅動突變相互排斥。MET14號外顯子跳躍突變可能會發生在肺癌的不同主要組織學亞型中，例如腺鱗癌、肺肉瘤樣癌（PSC）、腺癌和鱗狀細胞癌。PSC是NSCLC患者群體中有一類獨特的亞型，PSC患者的MET14號外顯子跳躍突變率更高。據報道，PSC患者中MET14號外顯子跳躍突變的發生率可高達31.8%^[2]。

MET14號外顯子跳躍突變患者的死亡風險較高。以往此類患者以化療和免疫治療為主，但療效并不理想。對于MET14號外顯子跳躍突變的患者，該如何選擇治療手段呢？上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授的研究，為國人使用MET-TKI提供了寶貴的經驗^[3]。

研究共納入70例局部晚期或轉移性MET14號外顯子跳躍突變陽性，組織學類型為PSC或其他NSCLC亞型的中國患者。患者年齡≥18歲，此前接受過至少一輪系統性治療（或不耐受），且出現病情進展或不能耐受治療毒性。在本研究中，患者接受接受賽沃替尼（體重≥50kg劑量為600mg，體重＜50kg劑量為400mg）治療，每日一次，21天為一個周期，治療至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

研究結果顯示，在所有使用賽沃替尼治療的受試者中，疾病控制率（DCR）達到了82.9%，客觀緩解率（ORR）為42.9%，中位PFS為6.8個月。且PFS在各亞組中都具有臨床意義，ORR結果與既往治療或腫瘤組織情況無關。在PSC人群中，ORR為40%，中位緩解持續時間為17.9個月，中位PFS為5.5個月；在腦轉移患者中，ORR達47%，DCR達93%，中位PFS達6.9個月。這些結果體現了賽沃替尼良好的有效性及安全性。

同時，這也提示醫務工作者，在腺癌、吸煙以及PSC等高危患者中進行MET檢測，盡早發現MET14號外顯子跳躍突變和使用MET抑制劑，可以取得較好的療效，從而降低患者死亡風險。

MET過表達與MET重排

在NSCLC中，MET過表達的發生頻率在22%-75%，且被認為是不良預后的因素。一項包含18項研究（5516名NSCLC患者）的Meta分析表明，MET過表達與死亡風險顯著增加相關（HR=1.52；95%CI：1.08-2.15）^[1]。晚期NSCLC患者MET過表達與EGFR T790M突變都與EGFR-TKIs獲得性耐藥相關。

當前，MET重排的發生率還是未知的。同時，非常遺憾的是，研究者也沒有研發出還沒有克服MET重排的藥物。

該如何檢測MET基因異常？

在全球迎接MET-TKI上市的時代，肺癌患者的MET基因檢測顯得十分重要。其實，目前臨床上許多醫生對MET基因檢測的認識不足，包括在檢測時機、方法和意義都不是很了解。免疫組化（IHC）是MET過表達的一種檢測方式，臨床上應該對患者進行IHC檢查。對于MET14號外顯子跳躍突變SA基因的檢測，目前還是以DNA為基礎的NGS為最常用的檢測技術。

無論原發性MET通路異常，還是MET擴增引起的繼發性耐藥，作為醫生都應該對MET通路異常進行嚴格定義、明確異常類型，這樣才能讓患者更好的接受精準的靶向治療，實現MET通路精準治療的突破。

參考文獻：

 

[1]Olivier Bylicki,Nicolas Paleiron,et,al.Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer:Evidence to DateOnco Targets Ther.2020;13:5691–5706

 

2]Tong J H,Yeung S F,Chan A W H,et al.MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non–small cell lung carcinoma with poor prognosis[J].Clinical Cancer Research,2016,22(12）:3048-3056.

 

[3]Lu S,Fang J,Li,X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[EB/OL].The Lancet Respiratory Medicine,2021.

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