PALLAS試驗結果公布！哌柏西利聯合內分泌輔助治療早期乳腺癌的療效并不優于單獨內分泌治療丨腫瘤情報

*僅供醫學專業人士閱讀參

每天1分鐘，給你腫瘤圈內的專業“談資”！

要點提示

1. The Lancet Oncology：納武利尤單抗 vs 索拉非尼治療晚期肝細胞癌（CheckMate-459研究）療效數據公布
2. J Clin Oncol：哌柏西利聯合內分泌輔助治療早期乳腺癌III期PALLAS試驗結果公布
3. 前沿：早期持久深度緩解！傳奇生物公布BCMA CAR-T最新數據
4. 前沿：療效驚艷！禮來、默沙東公布BTK C481S抑制劑最新數據

01

The Lancet Oncology：納武利尤單抗 vs 索拉非尼治療晚期肝細胞癌（CheckMate-459研究）療效數據公布

在Ⅰ-Ⅱ期CheckMate-040研究中，單藥納武利尤單抗在晚期肝細胞癌患者中顯示出持久的反應、可控的安全性和有前景的生存期。近日，The Lanccet Oncology在線發表了一項研究，旨在晚期肝細胞癌患者的一線環境中比較納武利尤單抗單藥治療與索拉非尼單藥治療的療效。

研究發表截圖

CheckMate-459研究是一項多中心、隨機、開放標簽、Ⅲ期臨床研究。該研究納入年齡至少為18歲的不符合手術條件或患有該疾病經手術或局部治療后進展，且經組織學確診的；既往未接受過肝細胞癌全身治療、Child-Pugh A級和東部腫瘤協作組體能狀態（ECOG）評分為0或1分，且無論病毒性肝炎狀態如何的患者。

患者按1：1比例隨機分配接收納武利尤單抗（每2周靜脈注射240 mg）或索拉非尼（400 mg，每天口服兩次），直至疾病進展或出現不可接受的毒性。主要終點是在意向治療人群（ITT）中評估的總生存期（OS）。在接受至少一劑研究藥物的所有患者中評估安全性。

2016年1月11日至2017年5月24日期間，743名患者被隨機分配接受治療（納武利尤單抗組：n=371；索拉非尼組：n=372）。在主要分析中，納武利尤單抗組的中位隨訪時間為15.2個月，索拉非尼組為13.4個月。納武利尤單抗組的中位OS為16.4個月（95%CI：13.9-18.4），索拉非尼組為14.7個月（95％CI：11.9-17.2）。

納武利尤單抗組和索拉非尼組最常見的3級或以上治療相關的不良事件是掌跖紅腫感覺障礙[1（<1％）vs 52（14％）]、天冬氨酸轉氨酶升高[22（6%）vs 13（4%）]和高血壓[0 vs 26 （7%）]。接受納武利尤單抗治療的43名（12%）患者和接受索拉非尼治療的39名（11%）患者報告了嚴重的治療相關不良事件。納武利尤單抗組4例死亡和索拉非尼組1例死亡被評估為與治療相關。

該項研究證實，與索拉非尼相比，一線接受納武利尤單抗治療并未顯著改善OS，但在晚期肝細胞癌患者中觀察到了臨床活性和良好的安全性。因此，對于酪氨酸激酶抑制劑和抗血管生成藥物有禁忌或存在較大風險的患者，納武利尤單抗可能是一種治療選擇。

02

J Clin Oncol：哌柏西利聯合內分泌輔助治療早期乳腺癌III期PALLAS試驗結果公布

細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑可改善晚期乳腺癌患者的預后。哌柏西利是一種口服CDK4/6抑制劑，獲批用于治療激素受體陽性（HR＋）的晚期乳腺癌；但在HR＋的早期乳腺癌輔助治療中，哌柏西利聯合內分泌治療的治療價值尚未得到證實。日前，J Clin Oncol在線發表了PALLAS研究結果，該項研究旨在探索在HR＋的早期乳腺癌患者中，與單獨內分泌治療相比，哌柏西利聯合內分泌治療能否改善預后。

研究發表截圖

PALLAS研究是一項前瞻性、多中心、隨機開放標簽的Ⅲ期臨床研究，納入年齡≥18歲且組織學確診的HR＋、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者。患者1：1隨機分配接受哌柏西利治療2年聯合標準輔助內分泌治療或單獨輔助內分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑，聯合或不聯合卵巢功能抑制，至少5年）。主要終點是無浸潤性疾病生存率；次要終點是無浸潤性乳腺癌生存率、遠處無復發生存率、局部無復發生存率和OS。

2015年9月1日至2018年11月30日，2884例患者隨機分配至哌柏西利聯合內分泌治療組，2877例患者分配至單獨內分泌治療組。中位隨訪時間為31個月。516例（9.0%）患者發生主要終點事件，其中哌柏西利聯合內分泌治療組253例（8.8%），單獨內分泌治療組263例（9.1%），兩組結果相似（4年無浸潤性疾病生存率分別為84.2% vs 84.5%；HR＝0.96；95%CI：0.81-1.14；P=0.65）。

兩組的次要終點也沒有差異：4年無浸潤性乳腺癌生存率分別為85.4% vs 86.0%；遠處無復發生存率：86.2% vs. 87.8%；局部無復發生存率：96.8% vs 95.4%；OS率：93.8% vs 95.2%。

安全性方面，哌柏西利聯合內分泌治療組和單獨內分泌治療組中分別有2826例（99.5%）患者和2604例（89.7%）患者出現至少1次不良事件；嚴重不良事件發生率分別為369（13.0%）和229（7.9%）。哌柏西利聯合內分泌治療組最常見的不良事件是中性粒細胞減少癥（83.5%）、白細胞減少癥（55.1%）和疲乏（41.0%），這在僅接受內分泌治療的患者中不太常見（分別為5%、7.5%和19.3%）。哌柏西利聯合內分泌治療組中未觀察到新的安全性信號。

該項研究最終分析結果顯示，在HR＋的早期乳腺癌患者中，與單獨內分泌輔助治療相比，哌柏西利聯合內分泌治療并未改善患者結局。未來需要大規模轉化性研究以明確哌柏西利在早期乳腺癌與轉移性疾病中療效不同的原因。

03

前沿：早期持久深度緩解！傳奇生物公布BCMA CAR-T最新數據

12月13日，傳奇生物在第63屆美國血液學會（ASH）上公布了CARTITUDE臨床開發項目研究西達基奧侖賽治療多發性骨髓瘤的最新數據。西達基奧侖賽是一款在研的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，用于骨髓瘤的一次性治療。

CARTITUDE-1是一項Ib/II期，開放標簽的多中心研究，旨在評估西達基奧侖賽治療復發或難治性多發性骨髓瘤成年患者的安全性和有效性，這些患者之前至少接受過3種治療或對蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調節藥物（IMiD）雙重難治，接受過PI、IMiD和抗CD38抗體，并在開始最近的治療后12個月內記錄疾病進展情況。

結果顯示，在對97名患者研究的長期結果中，客觀緩解率（ORR）高達98%。在21.7個月的隨訪后，83%的接受西達基奧侖賽治療的患者達到了嚴格意義的完全緩解（sCR），高于中位數約1年隨訪時報告的67%。95%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。

中位無進展生存期（PFS）和中位OS尚未達到，2年PFS率為61%（95%CI：48.5-70.4），2年OS率為74%（95%CI：61.9-82.7）。在61名微小殘留病灶（MRD）可評估的患者中，92%的患者呈現10-5MRD陰性，6個月以上及12個月以上持續MRD陰性患者的2年PFS率分別為91%（95%CI：67.1-97.8）和100%。

首次緩解的中位時間為一個月（范圍為0.9-10.7），最佳緩解的中位時間為2.6個月（范圍為0.9-17.8）；完全緩解及以上的中位時間為2.9個月（范圍為0.9-17.8）。長期隨訪數據未觀察到新的安全信號，自1年左右中位隨訪以來，未發生新的與西達基奧侖賽相關的神經毒性事件和治療期間出現的運動和神經認知不良事件（TEAEs）（MNT）。在CARTITUDE臨床開發項目中，采取緩解措施已使相關不良事件發生率降至0.5%。

CARTITUDE-2是一項正在進行的II期多隊列研究，旨在評估西達基奧侖賽用于復發或難治性多發性骨髓瘤的安全性和有效性。CARTITUDE-2 A隊列包括了既往接受過1–3線（包括蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑）治療后疾病進展的多發性骨髓瘤患者，這些患者對來那度胺耐藥，并且之前沒有接觸過靶向BCMA的藥物。CARTITUDE-2 B隊列包括初始治療（包含蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑）后早期復發的患者，主要目標為微小殘留病（MRD）陰性患者的比例。

A隊列共納入20名患者，最新數據顯示，在更長的14.3個月中位隨訪中，患者出現了早期和深度的緩解，安全性可控，與CARTITUDE-1研究一致。其ORR達95%，其中85%的患者達到完全緩解（CR）及以上，90%的患者達到VGPR及以上。

首次緩解的中位時間為一個月（范圍為0.7-3.3），最佳緩解的中位時間為2.6個月（范圍為0.9-7.9），6個月和12個月的PFS率分別為95％（95％CI：69.5-99.3）和84％（95％CI：59.1-94.7），在13名MRD可評估的患者中，92%（95%CI：64.0-99.8）的患者呈現10-5MRD陰性。

B隊列共納入19名患者，數據顯示出早期和深度的緩解，具有可控的安全性。在10.6個月的中位隨訪中，ORR達95%，其中79%的患者達到CR及以上，90%的患者達到VGPR及以上。

首次緩解的中位時間為一個月（范圍為0.9-2.6），最佳緩解的中位時間為2.5個月（范圍為0.9-11.8）。6個月和12個月的PFS率分別為90%（95%CI：64.1-97.3）和84%（95%CI：57.9-94.5）。在13名MRD可評估的患者中，92%（95%CI：64.0-99.8）的患者呈現10-5MRD陰性。

A隊列和B隊列的安全性與之前CARTITUDE-1報告的數據一致。隊列A中95%的患者發生細胞因子釋放綜合征（CRS），B隊列中84%的患者發生CRS，主要為1/2級，中位發病時間為7-8天，中位持續時間約4天。

04

前沿：療效驚艷！禮來、默沙東公布BTK C481S抑制劑最新數據

12月12日，禮來旗下Loxo和默沙東在第63屆ASH大會上公布了各自口服、高選擇性、非共價（可逆）BTK C481S抑制劑pirtobrutinib和MK-1026在惡性血液腫瘤中的療效數據。

大會上Loxo公布了pirtobrutinib在慢性淋巴細胞白血病（CLL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）和套細胞淋巴瘤（MCL）患者中的全球性I/II期BRUIN臨床試驗更新數據。

截至2021年7月16日，618名患者參與了BRUIN研究，包括296名CLL/SLL、134名MCL、188名其他B細胞惡性腫瘤患者。

252例此前接受BTKi治療、療效可評估CLL/SLL患者中，171例產生應答，包括2例CR，137例部分緩解（PR），32例部分緩解伴持續淋巴細胞增多(PR- l)，62例疾病穩定（SD），ORR為68%。隨著時間的推移，緩解繼續加深，隨訪12個月或以上患者的ORR上升至73%（88/119）。對于此前接受過BTKi治療的患者，無論是疾病進展或安全性等原因導致的治療中斷，pirtobrutinib都顯示了強大的治療功效。

此前接受至少一種BTKi治療患者中位PFS尚未達到，接受過至少一種BTKi和BCL2抑制劑患者估計的中位PFS為18個月。Pirtobrutinib在BTK C481突變型和BTK C481野生型CLL/SLL患者中的PFS相似。

100例接受過BTKi治療、療效可評估MCL患者中，51例產生應答，包括25例CR和26例PR，ORR為51%（95%CI：41-61）。在11例未經BTKi治療MCL患者中，9例產生緩解，包括2例CR和7例PR，ORR為82%。在接受過干細胞移植和CAR-T治療的MCL患者中觀察到緩解。

參與該研究的所有618名患者中，最常見的不良事件包括：疲勞（23%）、腹瀉 (19%)、中性粒細胞減少 (18%) 和挫傷 (17%)。此外，與共價BTK抑制劑相關不良事件發生率很低，大多數是1級或2級。在Ⅰ期劑量遞增階段，未報告劑量限制性毒性，也未達到最大耐受劑量（MTD）。1%（n=6）患者因藥物相關不良事件而永久停藥。

默沙東公布了MK-1026在CLL/SLL患者中的II期劑量擴展研究數據。共有51例CLL/SLL患者接受了MK-1026 II期推薦劑量（65mg，每日1次）治療，43（84%）患者之前接受過BTKi治療，32例（63%）存在C481S BTK突變。38例療效可評估患者ORR為57.9%（22例），CR為2.6%（1例），PR為31.6%（12例），9例（23.7%）PR-l，15例（39.5%）達到SD。

安全性方面，所有接受治療患者中，治療相關不良事件（TEAE）發生率為66%，26.3%（31例）患者出現3級及以上TEAE，9人（8%）因藥物相關的TEAE停藥。

參考文獻：

[1]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00604-5/fulltext

[2]Gnant Michael,Dueck Amylou C,Frantal Sophie et al. Adjuvant Palbociclib for Early Breast Cancer: The PALLAS Trial Results (ABCSG-42/AFT-05/BIG-14-03).[J] .J Clin Oncol, 2021, undefined: JCO2102554.

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02554

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/XW5Eh2vlGoX0biy5Nh5p9g

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/_zIsyjDFFT0RbKYT2UeRnQ