時光如梭，又到年底。2021年度，晚期尿路上皮癌治療領域有哪些大事件？醫脈通有幸邀請到北京大學腫瘤醫院盛錫楠教授為我們分享了目前尿路上皮癌的治療現狀和重磅研究進展，以及臨床實踐中遇到的問題和挑戰。一起來看下吧！
醫脈通：晚期尿路上皮癌患者的預后和治療現狀如何？有哪些亞型或者分子分型可用于指導治療？
盛錫楠教授：尿路上皮癌是臨床實踐中常見的泌尿腫瘤之一。早期患者的預后較好，由于治療手段的缺乏，近些年晚期患者的預后改善不明顯，中位總生存期（OS）仍為1~2年。尿路上皮癌目前的一線標準治療方案仍是含鉑化療，二線標準治療方案為免疫治療。最近幾年里，晚期患者的藥物治療才剛有新的突破，未來希望有更好的藥物能改善患者預后。
目前尿路上皮癌的分子分型很難應用于臨床實踐，例如lumina分型。科研數據分析可能更常使用。目前有兩個預后模型，但對于指導治療的意義并不大。
醫脈通：請您分享下，對于晚期尿路上皮癌的精準靶向治療，2021年有哪些重磅研究進展？
盛錫楠教授：對于晚期尿路上皮癌，今年的熱點仍是抗體偶聯藥物（ADC）。進展較快的是EV（靶向Nectin-4）。2021年ASCO GU大會上，III期EV-301研究公布，結果顯示，EV對比化療可提高鉑類和免疫治療進展患者生存30%，EV組和化療組的中位OS分別為12.88個月和8.79個月（HR=0.7，P＜0.00142）。EV因此成為三線治療的標準方案。目前，國內已開啟EV三線治療的注冊II期臨床研究（EV-203研究）。
今年ESMO大會上，EV-301研究公布了EV在難治性鉑類不能耐受患者中的療效。結果顯示，EV對比化療在高齡、肝轉移、上尿路上皮癌（UTUC）、免疫治療無應答患者中的客觀緩解率（ORR）分別達到40.8%（vs 19.9%）、35.5%（vs 10.8%）、43.9%（vs 19.0%）、39.7%（vs 17.4%）。
EV-201是一項國際多中心、單臂、II期臨床研究，隊列2納入既往接受過PD-1/PD-L1治療，順鉑不耐受，未接受過鉑類化療的患者，旨在評估EV用于鉑類不能耐受患者二線治療的療效和安全性。今年ASCO大會上公布的結果顯示，EV在該人群中的ORR為51%，其中完全緩解（CR）率達到22%。中位療效持續時間（DOR）為13.8個月，中位無進展生存期（PFS）為6.7個月，中位總生存期（OS）為16.1個月。
第二是靶向Trop-2的ADC藥物——戈沙妥珠單抗。今年4月，FDA今年批準了戈沙妥珠單抗用于鉑類和免疫治療進展后的晚期尿路上皮癌。此次獲批主要基于II期TROPHU-U-01研究。隊列1結果顯示，戈沙妥珠單抗在113例經鉑類和免疫治療進展患者中的ORR達到27%，其中在肺轉移患者中的ORR達到40%。目前正在開展III期TROPiCS-04研究，期待研究結果的公布。
第三是靶向HER2的ADC藥物RC48。靶向HER2是尿路上皮癌領域的研究熱點，目前RC48在晚期尿路上皮癌治療領域取得較大突破。郭軍教授、盛錫楠教授團隊開展的關于RC48的關鍵臨床II期C009研究顯示，RC48在64例患者中的ORR達到50%，疾病控制率（DCR）達到76.6%，中位OS為14.2個月。預計RC48（維迪西妥單抗）將于2022年初在國內獲批上市。
在一線聯合治療方面，ADC聯合免疫也取得了較大突破。EV-103研究旨在評估EV+帕博利珠單抗用于不能耐受鉑類化療患者的療效和安全性。24.9個月隨訪結果顯示，EV+帕博利珠單抗的ORR達到73.3%，其中CR率為17.8%，在肝轉移患者中的ORR為57.1%，中位DOR為25.6個月，中位PFS為12.3個月，中位OS為26.1個月。EV聯合治療的療效幾乎是目前療法的一倍。目前，EV+帕博利珠單抗的III期研究正在開展中，研究結果同樣值得期待。
今年ASCO大會和CSCO大會上，我們也公布了RC48-C014初步研究結果，這是一項Ib/II期研究，旨在評估RC48+特瑞普利單抗用于晚期尿路上皮癌的療效。結果顯示，截至2021年8月，RC48+特瑞普利單抗在21例患者中ORR達到85.7%。
可以說，免疫聯合ADC藥物仍是尿路上皮癌領域未來幾年臨床研究的“熱門”組合。
盛錫楠教授：臨床實踐中，臨床治療仍需進一步規范。尿路上皮癌患者年齡較大，中位年齡約70歲，很多患者可能擔心不能很好地耐受鉑類化療而未選擇化療。一般情況較差患者亦如是。目前存在免疫治療混亂應用的問題，隨著免疫治療時代的來臨，很多患者可能會首選免疫治療，但是對于部分患者，首選免疫治療療效不如化療；而且隨著免疫治療可及性的提高和價格的下降，這種現象反而越來越明顯。
目前面臨的困境一是仍缺乏分層策略來選擇合適的人群。例如，對于耐受性好的患者，應首先選擇鉑類化療；對于確實不能耐受鉑類化療患者，可以首選非鉑類化療；對于PD-L1陽性患者，可以優先考慮免疫治療。第二，應鼓勵患者積極參加新藥的臨床試驗，新型治療方案會更規范嚴謹，有效的幾率也更大。
第三，目前國內仍缺乏較好的口服靶向藥物，雖然FGFR抑制劑厄達替尼已在國外上市，但仍未在中國上市，而且中國人群FGFR突變率也不高。因此，開發使用便捷和療效較好的藥物仍是迫在眉睫的事。
醫脈通：請您談下免疫治療藥物和ADC藥物的不良反應如何？
盛錫楠教授：免疫治療在總人群中的不良反應發生率較低。ADC藥物的不良反應與作用機制具有相關性。對于ADC藥物，發揮抗腫瘤作用的仍是化療藥物，常見化療藥物的不良反應如骨髓抑制仍會發生。另外，不同ADC藥物的不良反應有一定差異。由于靶點分布的差異，不同藥物的不良反應也不同。
例如，除了腫瘤組織外，正常組織也表達Nectin-4。因此，EV（靶向Nectin-4）的皮膚不良反應可能偏高。ADC藥物的神經毒性，與偶聯的化療藥物是微管蛋白抑制劑相關，EV和RC48具有一定的神經毒性。戈沙妥珠單抗（靶向Trop-2）偶聯SN-38，可能會發生腹瀉類不良反應。免疫聯合ADC藥物的不良反應仍需在臨床研究中進一步確認和探索。
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本
癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網