有效維持 降低三陰性乳腺癌患者的復發和死亡風險

第二屆金研獎-2021年度中國臨床腫瘤十大原創研究評選已于12月12日正式啟動！

2020年以來，疫情對我們正常工作和生活的影響一直在持續，但中國腫瘤醫生在國際上的學術/科研影響力卻“欣欣向榮”——在ASCO、ESMO、WCLC、ASH等國際會議上不斷傳出中國好聲音，在The Lancet Oncology、JCO等國際高影響力的專業期刊上中國醫者亦筆耕不輟，成果頻出。

為了表彰他們的優秀成果和突出貢獻，十大原創研究評選于2020年正式更名為金研獎，在第二屆金研獎即將開啟之際，良醫匯將同大家一起回顧首屆金研獎獲獎者，致敬中國原創研究者！

研究簡介

由于缺乏可用的靶向治療及侵襲性的生物學行為，三陰性乳腺癌（TNBC）總體預后不良。化療是早期TNBC患者唯一的輔助治療選擇，因此需要有效的維持療法來降低TNBC患者的復發和死亡風險。

由中山大學腫瘤防治中心的袁中玉教授、王曦教授和王樹森教授等團隊開展的SYSUCC-001研究比較了早期三陰性乳腺癌標準治療后使用低劑量、高頻率卡培他濱維持治療對無病生存期（DFS）的影響。

這是世界上首個探索早期三陰性乳腺癌維持治療模式的研究，研究成果首次在2020 ASCO大會上以口頭報告公開發布，并于2020年12月10日在國際頂尖醫學期刊The Journal of the American Medical Association （JAMA） （美國醫學會雜志，影響因子：45.54）上重磅發表。

同時SYSUCC-001研究還是首個國人主導登錄JAMA的乳腺癌研究，也是目前國內乳腺癌臨床領域發表論文影響因子最高的研究，實現多重突破。

王曦

教授、主任醫師、博士研究生導師

中山大學腫瘤防治中心乳腺癌單病種首席專家
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會乳腺學組主任委員
廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會主任委員
廣東省精準醫學應用學會乳腺腫瘤分會主任委員

袁中玉

主任醫師 醫學博士 博士生導師

中山大學腫瘤防治中心內科
從事乳腺癌的臨床和科研工作多年，主持參與臨床研究20余項，主持參與國家863計劃、國家自然科學基金等多個科研項目，在JAMA、 Lancet Oncol、JNCI、 Mol Oncol等發表SCI論著50余篇。主要社會任職：
廣東省胸部腫瘤協會乳腺癌專業委員會副主任委員
廣東省健康管理學會乳腺癌專業委員會副主任委員
廣東省中醫藥學會乳腺病專業委員會副主任委員
廣東省藥學會乳腺科用藥專家委員會副主任委員
廣東省胸部疾病學會乳腺病防治專業委員會副主任委員
廣東省抗癌協會靶向與個體化治療專業委員會常務委員

王樹森

教授、主任醫師、博士生導師

中山大學腫瘤醫院乳腺癌單病種首席專家
內科乳腺病區主任
國家腫瘤質控中心乳腺癌質控專業委員會委員
中國乳腺癌篩查與早診早治指南專家委員會委員
國家衛健委乳腺癌合理用藥指南專家委員會委員
中國研究型醫院協會乳腺癌專業委員會副主任委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
中國臨床腫瘤協會乳腺癌專業委員會常務委員
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會青委會副主任委員
廣東省抗癌協會化療專業委員會主任委員
廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業委員會主任委員
廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員
廣東省醫師協會乳腺專科工作委員會副主任委員

“中腫擔當、中腫水平”，三陰性乳腺癌治療新突破

乳腺癌是全世界女性發病率最高的惡性腫瘤，且發病率和死亡率呈逐年上升趨勢。其中三陰性乳腺癌缺乏激素受體和人表皮生長因子受體-2的表達，對內分泌和靶向治療均不敏感，是乳腺癌中復發率和死亡率最高的亞型。

化療是降低早期三陰性乳腺癌復發風險的主要手段，但療效已達瓶頸。臨床上急需更有效的手段進一步提高早期三陰性乳腺癌的治愈率。

圖1. 女性癌癥發病情況

卡培他濱是一種臨床使用多年的經典化療藥，其低劑量、高頻率持續口服的“節拍式”給藥方法在晚期腫瘤中有良好的有效性和安全性。對于早期三陰乳腺癌患者，單純增加靜脈化療的強度已難以提高療效，那么在標準化療結束后繼續用卡培他濱“節拍化療”作為維持治療能否降低復發風險？

受此啟發，中山大學腫瘤防治中心內科袁中玉、乳腺科王曦、內科王樹森教授等帶領中腫內、外科團隊，于2010年開展了這項多中心、隨機對照研究。經過國內13家合作單位十年來的共同努力，該研究于今年順利完成，并取得了令人鼓舞的結果：卡培他濱節拍化療作為維持治療，將早期三陰性乳腺癌的復發風險降低了1/3以上，將患者的5年無疾病生存率從73.0%提高至82.8%。

節拍化療的安全性良好，83%患者可以順利完成全程治療而沒有嚴重毒副反應。值得一提的是，卡培他濱維持治療一年的總費用不足四千元，報銷后患者僅需負擔一千元左右，其性價比和普及性不言而喻。

圖2. 主要研究結果一覽

5年DFS提高至82.8%，低劑量、高頻率卡培他濱節拍化療在早期TNBC中大放異彩

SYSUCC-001是一項開放標簽、多中心、隨機、III期臨床試驗，在早期TNBC患者比較了低劑量卡培他濱維持治療與標準輔助治療后觀察的療效和安全性。研究納入了經病理證實為HR-/HER2-，AJCC 2010第七版分期標準為T1b-3N0-3cM0、無鎖骨上或內乳淋巴結受累的乳腺癌患者，這些患者接受改良根治術或保乳手術等標準治療，并根據機構指南接受新/輔助化療和放療。

符合上述條件的患者在完成標準輔助化療后4周內以1:1比例隨機分配至卡培他濱維持治療組和觀察組，并按照淋巴結狀態（陰性 vs 陽性）進行分層。研究中，卡培他濱維持治療組的具體治療方案為卡培他濱650mg/m2，每日2次，連續服用1年。

在卡培他濱維持治療期間每月評估患者接受卡培他濱的劑量和不良事件，并在第1-2年期間沒3個月進行一次體格檢查、絕經狀態評估、乳腺超聲和腹部超聲檢查；在第3-5年期間每6個月進行一次，此后每年進行一次乳腺X射線和胸部X射線檢查。

圖3. 入組流程

在443例接受隨機分組的女性中，434例可進行評估（平均年齡46歲；T1/T2期 93.1%；淋巴結陰性 61.8%）（98.0%完成了試驗）。中位隨訪61個月后，觀察到94例事件，其中卡培他濱組38例事件（復發37例，死亡32例），觀察組56例事件（復發56例，死亡40例）。

卡培他濱組估計的5年無病生存率為82.8%，觀察組為73.0%（HR = 0.64，95%CI 0.42-0.95，P = 0.03)；在卡培他濱組與觀察組中，估計的5年無遠處轉移生存率為85.8%vs 75.8%（HR = 0.60，95%CI 0.38-0.92，P = 0.02），估計的5年總生存率為85.5% vs 81.3%（HR = 0.75，95%CI 0.47-1.19，P = 0.22），估計的5年無局部區域復發生存率為85.0% vs 80.8%（HR = 0.72，95%CI 0.46-1.13，P = 0.15)。

圖3. 卡培他濱組與觀察組的無病生存率（A）、總生存率（B）、無遠處轉移率（C）、無局部復發生存率（D）

另外，在預先設定的分層中，各亞組均觀察到與總人群之間存在相同的獲益趨勢。

圖4. 不同亞組的DFS分析

安全性方面，最常見的卡培他濱相關不良反應為手足綜合征(45.2%)，7.7%的患者發生3級不良反應。卡培他濱組其他常見不良反應為白細胞減少(23.5%)、膽紅素升高(12.7%)、腹痛/腹瀉(6.8%)、丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶水平升高(5.0%)，所有這些不良事件的嚴重程度均為1級或2級。

表1. 安全性數據

與既往研究相比，SYSUCC-001研究的成功具有雙重因素

在這項中國早期三陰性乳腺癌進行的隨機臨床試驗中，與安慰劑相比，在標準輔助治療后加用低劑量卡培他濱節拍化療作為維持治療1年，顯著改善了無病生存期。同時，一年的卡培他濱對大多數患者是可以耐受的，不會因毒性而明顯停止治療。超過80%的患者完成了一年的治療，不到四分之一的患者需要中斷治療。

既往在早期乳腺癌女性中進行的4項隨機試驗：FinXX研究、USO01062研究、GEICAM-CIBOMA研究、GEICAM/2003-10研究均未能證明在標準輔助化療的基礎上加用卡培他濱可改善無病生存期或總生存期。

這些既往研究與當前研究之間的矛盾結果有2種潛在解釋。首先，卡培他濱維持治療的獲益可能僅限于TNBC。FinXX、USO01062、GEICAMCOBOMA和GEICAM/2003-10研究納入了TNBC以外的乳腺癌亞型患者，但這些研究的亞組分析表明，TNBC患者獲益。其次，卡培他濱持續時間的延長可能影響維持治療的療效。

GEICAM-CIBOMA試驗將TNBC患者隨機分配到8個周期的卡培他濱組（24周）或不進一步治療組，結果顯示無病生存期無統計學差異。盡管，兩項研究設計和患者特征等方面相似，但本研究中卡培他濱維持治療的持續時間較長，為52周，而GEICAM-CIBOMA試驗中為24周，這可能解釋了不一致的結果。

總結

SYSUCC-001研究在早期TNBC女性患者治療模式上的創新，成功給乳腺癌的輔助治療領域帶來了新的治療模式。 對于在接受標準輔助治療的早期TNBC女性患者中，低劑量、高頻率卡培他濱維持治療1年，與觀察相比，5年無病生存率能夠顯著改善。

中腫乳腺癌治療團隊

中腫乳腺癌治療團隊十年來的不懈努力，顯著提高了早期患者的治愈率，改變了三陰乳腺癌的治療模式，真正體現了“中腫水平、中腫擔當”。 邁向“十四五”，中腫黃埔院區開業在即，院區配備乳腺內科、乳腺外科，中腫人希望通過院區協調發展進一步緩解華南地區優質醫療資源緊缺、廣大乳腺癌患者候診時間長的問題。

圖5. 中腫乳腺癌治療團隊

參考文獻

Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosageand Higher Frequency vs Observation on Disease-Free SurvivalAmong Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast CancerWho Had Received Standard Treatment. JAMA Oncol, 2020. DOI:10.1001/jama.2020.23370P

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