恩美曲妥珠單抗助力HER2+早期乳腺癌患者的生存率再上新臺階

主訴：發現左乳腫塊2月。

雙乳發育正常，雙乳表面未見“酒窩征”或“橘皮”外觀。雙乳頭無凹陷或溢液。左乳外上12點至3點觸及一腫物，約6*6cm大小，質硬，邊界不清晰，活動欠佳。左側腋窩可及一枚腫大淋巴結，約1.5*1cm，質硬，活動尚可。右側腋窩及雙側鎖骨上未及明顯腫大淋巴結。

乳腺彩超：左乳12-5點方位，可見散在的結節，較大者29*20*31mm，位于1點方位，形態欠規則，邊界欠清，內光點粗，CDFI：結節內可見豐富血流信號。左側腋窩探及多個結節，邊界清楚，形態規則，較大者18*8mm，CDFI：結節內血流較豐富（圖1）。

圖1.治療前乳腺彩超圖像

肺部CT：左乳上象限腫塊影及左側腋窩淋巴結腫大，雙肺未見占位病變（圖2）。

圖2.治療前肺部CT圖像

乳腺磁共振：左乳外象限可見不規則性腫塊，呈等T1等T2信號，范圍約3.1*4.2*4.4cm，增強后呈明顯強化，與鄰近乳頭關系密切，其周圍可見多發強化結節灶，左側乳頭未見明顯內陷，病灶距鄰近胸大肌2.2cm，距離乳腺皮膚約1.4cm，距離乳頭約0.5cm。左側腋窩可見多發腫大淋巴結，較大者約1.5*1.0cm（圖3）。

圖3. 治療前乳腺磁共振圖像

穿刺活檢病理：左乳浸潤性癌，非特殊類型，組織學II級（圖4）；免疫組化：Ki67（5%+），ER（70%+），PR（70%+），HER2（3+），GATA3（+）。左腋窩淋巴結可見腺癌細胞。

圖4. 治療前左乳腫物穿刺活檢標本鏡下所見

診斷為左乳HER2+，HR+浸潤性癌，cT3N1M0，IIIA期。

新輔助治療經過：

1. TCb+HP(3周方案)：多西他賽 (120mg/m²) +卡鉑（AUC 6，0.5g）+曲妥珠單抗（首劑8mg/kg，之后6mg/kg）+帕妥珠單抗（首劑840mg，之后420mg）。

2. 乳腺磁共振（6個周期新輔助治療后）：與治療前（圖3）相比，原左乳外上象限結節灶大小約0.5*0.9*0.5cm，增強后呈明顯強化，病灶距鄰近胸大肌4.2cm，距離乳腺皮膚約1.0cm，距離乳頭約1.1cm。左側腋窩未見增大淋巴結（圖5）。

圖5. 治療后乳腺磁共振圖像

手術治療經過：

1. 2020年01月13日，行左乳癌改良根治術+乳房皮膚組織擴張器置入術（應用TiLLOP補片，400ml圓形擴張器）。

2. 術后病理：左乳浸潤性癌，非特殊類型，組織學II級，（腫塊約1.5*1.2*1cm），部分為導管內癌（約10%，高級別，粉刺型），脈管內可見癌栓，未見明確神經侵犯，周圍乳腺呈腺病改變。乳頭、皮膚切緣及基底未見癌。

左側腋窩淋巴結未見癌轉移（0/17）；化療療效評估：G3（Miller-Payne系統），術后病理學分期：ypT1cN0M0；免疫組化：Ki67（10%+），ER（90%+），PR（60%+）,AR（80%+），CK5/6（-），EGFR（-），HER2（2+）；FISH檢測：HER2（+）。術后病理提示左乳HER2+，HR+浸潤性癌，cT3N1M0，IA期。

圖6. 術后左乳腫物穿刺活檢標本鏡下所見

術后輔助治療經過：

1. 臨床縮瘤部分緩解，療效評估G3，術后予以恩美曲妥珠單抗（T-DM1）輔助強化治療。

2. T-DM1治療后第6天復查血常規：PLT為13*10⁹/L，無明顯出血傾向。于外院輸注血小板及應用血小板生成素治療后，血小板計數恢復正常。

根據國內外乳腺癌指南共識，滿足以下條件之一可選擇術前新輔助藥物治療：腫塊較大（＞5cm），腋窩淋巴結轉移，HER2+，三陰性，有保乳意愿但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳者。藥物治療包括化療、靶向和內分泌治療。該病例中患者為局部晚期HER2+，HR+乳腺癌，具有新輔助治療的指征。

根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2021》（以下簡稱《CSCO 乳腺癌診療指南 2021》），TCbHP和THP方案為HER2+乳腺患者新輔助治療的1A級推薦方案。NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA、TRAIN-2等研究均證實，“妥妥雙靶”（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）新輔助治療可使HER2+乳腺癌患者的病理完全緩解（pCR）率達到26%-55%，為這類患者帶來顯著療效獲益^1-4。該病例中患者原發腫瘤較大，新輔助治療后未達到pCR（non-PCR）。

隨著對HER2+乳腺癌治療探索的深入，研究發現經曲妥珠單抗治療后仍有一部分患者存在腫瘤殘存（即non-PCR患者），預后更差，因此，這類患者需要術后強化輔助治療。KATHERINE研究結果顯示，在雙靶治療后non-PCR的HER2+乳腺癌患者中，T-DM1相較曲妥珠單抗輔助治療顯著提高了11.3%的3年無浸潤性疾病生存率（77.0% vs 88.3%，HR=0.50，95% CI 0.39-0.64），降低50%的乳腺癌侵襲性復發風險或死亡⁵。

由此可見，雙靶治療后non-PCR的HER2+乳腺癌患者術后選擇T-DM1輔助治療可從中獲益。對于T-DM1不能耐受的患者，《國立綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南 2022.版本1》或《CSCO 乳腺癌診療指南 2021》均指出，對于T-DM1不能耐受的HER2+乳腺癌患者，可選擇“妥妥雙靶”治療。因此，T-DM1或“妥妥雙靶”治療均可改善新輔助治療后non-PCR患者的預后，從而進一步提高了早期乳腺癌的治療效果。

該病例的患者治療策略基于指南規范和臨床實踐合理調整的成功治療病例，具有啟示意義。對于HER2+乳腺癌患者，靶向HER2是一種必要、重要和長期的治療策略。在臨床實踐中，臨床醫生應充分告知所有HER2+乳腺癌患者及時接受靶向HER2治療的獲益及必要性，讓更多抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的乳腺癌患者獲得治愈的機會。