癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網隨著精準醫學的不斷發展，基因檢測在胃腸間質瘤（GIST）診斷與治療中發揮著越來越重要的作用。但在臨床實踐中，GIST基因檢測的規范化應用仍有待進一步完善。
最近，《胃腸間質瘤基因檢測與臨床應用的中國專家共識（2021版）》（以下簡稱《共識》）發表于《臨床腫瘤學雜志》2021年10月刊。該《共識》針對GIST臨床實踐中涉及基因檢測的17個熱點問題給出推薦意見，旨在規范并推動基因檢測在GIST臨床實踐中的應用和普及，以期明顯改善GIST患者的預后。
在此，醫脈通特邀共識主要執筆者華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院陶凱雄教授和張鵬副教授解讀《共識》要點。
專家簡介
陶凱雄 教授
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教授、主任醫師、博士生導師、國家高教二級教授
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華中科技大學附屬協和醫院普外科主任、胃腸外科主任
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強生-武漢協和微創外科培訓中心主任
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中華醫學會外科學分會胃腸學組委員
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中國醫師協會外科醫師分會常委
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中國研究型醫院學會機器人腹腔鏡專委會副主任委員
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中國研究型醫院學會結直腸肛門外科專委會副主任委員
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中國醫師協會結直腸腫瘤分會器官功能保護專委會副主委
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中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤專委會常委
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湖北省醫學會普外分會副主任委員
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湖北省醫學會腹腔鏡外科分會主任委員
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武漢醫學會1+8城市圈普外分會主任委員
張鵬 教授
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華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胃腸外科 副教授、副主任醫師
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醫學博士、Mayo Clinic博士后
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中國抗癌協會胃腸間質瘤專業委員會MDT學組副組長
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中國抗癌協會胃腸間質瘤專業委員會委員
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中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤專家委員會委員
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中國醫師協會肛腸醫師分會轉化醫學專業學組委員
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中國醫師協會外科醫師分會胃腸間質瘤診療專業委員會青年委員
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中國普通外科青年學者攀登計劃成員
基因檢測貫穿GIST診療全程，意義重大
GIST的精準診斷對于精準治療具有指導意義，而基因檢測是精準診療的前提和基礎。首先，在病理診斷方面，基因檢測可協助組織學形態特殊、DOG-1和CD117均為陰性或單一陽性的GIST病例的診斷。
其次，在判斷預后方面，明確基因突變位點及其類型對于判斷GIST患者預后具有重要的參考價值。總體而言，PDGFRA基因突變患者的整體預后優于KIT基因突變患者；KIT基因第11號外顯子缺失突變或插入缺失突變患者的預后較點突變和重復突變患者更差；缺失突變中557/558號密碼子缺失突變及多個密碼子缺失患者術后復發風險較高。
在GIST治療方面，進行基因檢測可以更好地指導GIST患者的靶向藥物治療。KIT/PDGFRA基因通過不同的外顯子編碼受體酪氨酸激酶相應結構域，而傳統的酪氨酸激酶抑制劑治療和新型開關調控酪氨酸激酶抑制劑治療GIST機制在于其可與激酶特定位點結合發揮作用。
因此，靶向治療療效與GIST患者基因突變位點和類型密切相關。目前包括NCCN、ESMO、CSCO等中外多個指南也都一致推薦GIST患者在進行靶向藥物治療前應進行基因分子檢測。
共識推薦意見：
基因檢測對明確GIST病理診斷、判斷預后及指導靶向藥物治療等具有重要意義(證據等級:中;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
合理選擇GIST基因檢測方法、適宜人群
以及檢測相關基因
GIST基因檢測技術包括一代基因測序、二代基因測序和液體活檢，不同基因檢測技術的應用情況及推薦強度不同。
Sanger測序法是目前腫瘤基因檢測應用中最為廣泛的一代基因測序方法。該測序法基于雙脫氧鏈末端終止法的原理，通過讀取熒光信號實現對核酸堿基序列信息的檢測，將所得堿基序列與標準參考序列比對分析，確定樣品中所含基因突變位點和突變類型。
一代基因測序具有比較經濟、準確度高等優勢，在GIST患者中得到廣泛應用。《共識》推薦在以下情況下進行一代基因測序：
(1)術前已經診斷為GIST，擬行術前治療者。
(2)原發可切除的GIST患者，完整切除術后根據改良NIH危險度評估為高危或中危者。鑒于GIST惡性潛能及后續潛在治療需求，對低危或極低危GIST患者也可考慮行基因測序。
(3)復發/轉移性GIST，擬行一線治療者。
(4)繼發性耐藥GIST患者。(5)明確病理診斷困難者（表1）。GIST一代基因檢測應包括KIT基因的第9、11、13、17號外顯子，以及PDGFRA基因的第12、14、18號外顯子。對繼發性耐藥患者應增加KIT基因的第14、18號外顯子（表1）。
表1 GIST基因檢測適宜及推薦人群
二代基因測序（NGS）是基于PCR和基因芯片發展而來的DNA測序技術，在臨床應用中主要包括疾病目標基因集測序、全外顯子組測序和全基因組測序等。NGS可協助疑難病例的診斷、預測靶向藥物療效以及發現潛在治療靶點。
《共識》推薦用于一代基因測序結果為野生型或術后復發轉移的GIST患者。其檢測基因突變至少應包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NF1、BRAF、K/N-RAS和PIK3CA；檢測基因重排應包括NTRK3和FGFR1（表1）。
液體活檢是指利用人體血液或體液作為標本來源獲取腫瘤相關信息的技術，其檢測標志物主要包括循環腫瘤DNA、循環腫瘤細胞和外泌體等。液體活檢相對于常規侵入式組織活檢具有創傷小、可反復取材及能有效克服腫瘤異質性等優勢，對于不易獲取組織標本的GIST患者具有一定應用前景，但不推薦單純依靠液體活檢結果來指導GIST診治。
共識推薦意見：
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GIST基因檢測技術包括一代基因測序、二代基因測序和液體活檢(證據等級:低;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:90.48%)。
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Sanger測序法是GIST一代基因測序中廣泛應用的檢測方法(證據等級: 低;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
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一代基因測序適宜人群:病理診斷為GIST擬行靶向治療者(含術前治療、術后輔助治療及晚期靶向治療)、靶向治療后進展或常規病理診斷困難者(證據等級:中;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
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繼發性耐藥的GIST患者推薦進行基因測序，如選擇一代基因測序，應增加檢測KIT基因第14、18號外顯子(證據等級:中;推薦強度:強推薦; 專家組贊同率:100%)。
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一代基因測序結果為野生型的GIST患者建議行二代基因測序(證據等級:低;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:95.24%)。
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二代基因測序檢測基因突變至少應包括KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NF1、BRAF、K/N-RAS和PIK3CA；檢測基因重排應包括NTRK3和FGFR1。SDH缺陷型GIST及存在SDH或NF1突變的GIST，還應轉介遺傳咨詢，進行胚系檢測評估。此外，應根據臨床研究進展對檢測內容進行更新(證據等級:低;推薦強度:弱推薦;專家組贊同率:100%)。
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液體活檢不應作為GIST基因檢測常規手段(證據等級:低;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
基于基因分型指導下的靶向治療可以為GIST患者帶來更多獲益
酪氨酸激酶抑制劑(TKI)已在GIST的治療中取得優異的療效，GIST也已成為精準醫療時代下實體腫瘤靶向治療的典范，積極應用基因檢測技術指導靶向治療可為患者帶來更大的生存獲益。
EORTC 62005及SWOG S0033研究結果表明，伊馬替尼800mg/d并未改善復發轉移/不可切除的KIT第11號外顯子突變GIST患者的預后，而復發轉移/不可切除的KIT第9號外顯子突變患者伊馬替尼800mg/d的RFS及OS均優于伊馬替尼400mg/d。
此外，研究表明，與伊馬替尼800mg/d相比，中國GIST患者對伊馬替尼600mg/d耐受性更好。以上研究數據為基于基因分型等個體化因素選擇伊馬替尼劑量提供了臨床證據。
阿伐替尼是一款強效、高選擇性KIT/PDGFRA突變激酶抑制劑。NAVIGATOR研究的初步結果顯示，晚期PDGFRA第18號外顯子突變GIST患者，采用阿伐替尼治療后ORR達86%；更新的結果表明，PDGFRA D842V突變型GIST患者ORR達91%。
目前，FDA和NMPA已經批準阿伐替尼用于治療PDGFRA外顯子18突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可切除或轉移性GIST患者，為患者帶來新了選擇。
共識推薦意見：
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對于復發轉移/不可切除或擬行術前治療的KIT第11號外顯子原發突變 GIST患者，推薦常規劑量伊馬替尼(400mg/d);對于復發轉移/不可切除的KIT第9號外顯子原發突變GIST患者，推薦高劑量伊馬替尼(600～800mg/d)治療;對于擬行術前治療的KIT第9號外顯子原發突變GIST患者，可考慮選擇高劑量伊馬替尼(600～800mg/d)治療。
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對于復發轉移/不可切除或擬行術前治療的KIT第13、17號外顯子原發突變GIST患者目前循證醫學證據不足，可考慮選擇伊馬替尼400mg/d(證據等級:高;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:76.19%)。
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復發轉移/不可切除或擬行術前治療的PDGFRA第12、14號外顯子突變GIST患者，可選擇伊馬替尼400mg/d;復發轉移/不可切除的PDGFRA第18號外顯子突變GIST患者選擇阿伐替尼（證據等級:中;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
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完整切除術后需行輔助治療的KIT突變GIST患者均應接受伊馬替尼400mg/d(證據等級:高;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
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完整切除術后需行輔助治療的PDGFRA突變GIST患者，外顯子18 D842V突變對伊馬替尼原發耐藥，而外顯子18非D842V突變及12、14號外顯子突變可以考慮接受伊馬替尼400mg/d（證據等級:高;推薦強度:強推薦;專家組贊同率：100%）。
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對KIT/PDGFRA基因繼發性突變的GIST患者，不同的突變狀態對各種靶向藥物的敏感性有一定的預測作用(證據等級:中;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
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KIT/PDGFRA野生型GIST發病機制復雜，對多種靶向治療藥物反應參差不齊，宜根據二代基因測序結果尋找潛在的治療靶點或入組臨床試驗(證據等級:低;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
規范進行基因檢測，確保基因檢測準確性
規范化檢測的技術細節、質量控制、質量評價等是保證基因檢測準確性的重要環節。對于活檢獲得或手術切除的GIST標本，需在離體30分鐘內用足量10%中性福爾馬林液完全浸泡固定，活檢/手術切除標本建議固定時間為6～12 h/12~48h。
對于血液標本，采集患者靜脈血用于基因檢測建議不少于10ml，采血后及時分離血漿，分離后的血漿可直接進行抽提檢測或保存于－80℃冰箱。樣本在檢測后應留存一定時間以備必要時復查，擬長期保存的DNA樣本建議保存在－20℃或更低的溫度中。
進行GIST基因檢測的實驗室應該建立完善的質量保證和質量控制體系，以保證實驗過程的規范、合理有效及結果的準確可靠。基因檢測報告是輔助臨床診斷和精準治療的重要依據，其內容應全面、準確、規范。
共識推薦意見：
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GIST患者的組織或血液樣本應按合理流程處置，以滿足后續基因檢測要求(證據等級:低;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
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進行GIST基因檢測的實驗室和技術人員需具備相關的資質和認證(證據等級:中;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
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基因檢測報告格式和內容需標準化，內容應包括患者基本信息、樣本信息、檢測項目及結果、臨床意義解讀、檢測日期和簽名等(證據等級:低;推薦強度:強推薦;專家組贊同率:100%)。
總結
總體而言，基因檢測對于GIST患者明確診斷、判斷預后、指導靶向治療等都有重要意義。目前，臨床仍需加強基因檢測流程的規范化管理，重視檢測質量。期待隨著基因檢測技術的進一步發展以及新的藥物研發與治療理念的不斷更新，GIST患者將接受更加規范化、精準化的診斷與治療。
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