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“金陵肺癌網絡論壇”MDT病例分享帶你看晚期肺鱗癌患者化膿性心包炎的關鍵問題！
肺癌是中國發病率與死亡率最高的癌癥，據最新臨床研究顯示，免疫治療可為早期肺癌患者、可手術的局部晚期肺癌患者帶來更多的生存獲益。
免疫檢查點抑制劑（ICI）已成為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線、二線重要的治療策略之一。徐州醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科團隊曾遇到過一例化膿性心包炎肺癌病例，該化膿性心包炎究竟是免疫治療引起，還是化療后感染所致？
帶著這些疑問，在11月24日金陵肺癌網絡論壇MDT現場，專家們就徐州醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科左麗娜教授報告的肺癌治療病例展開了討論。
2021年2月20日至3月6日因“咳嗽、咳痰1月余”入院治療。
現病史及既往史：1月前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，少白痰，無發熱，無氣喘，至當地醫院抗感染治療后無好轉，行胸部CT提示右肺下葉近脊柱旁占位性病變。
既往甲減病史，曾口服藥物，但未規律服藥。否認心臟類疾病、糖尿病、高血壓病史；否認肝炎病史。
患者甲狀腺五項檢查提示異常，于2月24日請內分泌科會診，予左旋甲狀腺素50 μg口服，1天1次，1月后復查甲狀腺功能。
超聲支氣管鏡（EBUS）及病理結果：右中間段支氣管黏膜出血水腫，彩超右頸部Ⅳ區腫大淋巴結。病理報告示：鱗狀細胞癌。病理補充診斷：PD-L1低表達（＜1％）。
目前診斷：右肺癌（鱗狀細胞癌，T2N3M0，ⅢB期）；甲狀腺功能減退癥。
根據2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦，予患者帕博利珠單抗200 mg，順鉑 60mg d1-2+紫杉醇脂質體 240mg d1的治療方案。化療過程順利，周期結束后于3月6日出院。出院后繼續口服左旋甲狀腺素50 μg，1天1次，監測甲狀腺功能。
患者因憋喘重，強迫半臥位，伴發熱、腹瀉，存在呼吸衰竭，心包積液量多，于3月9日至3月25日二次入院治療。3月9日當日在彩超引導下行心包穿刺置管，引流出灰白色膿性液體。
3月10日血常規示：白細胞計數（WBC）1.2×109/L，中性粒細胞77％，C反應蛋白（CRP）＞370 mg/L。血生化示：谷草轉氨酶（AST）124 u/l，谷丙轉氨酶（ALT）206 u/l，降鈣素原（PCT）7.8ng/mL，肌鈣蛋白T 31.9 ng/L，B型鈉尿肽（BNP）3396 pg/mL，肌酸激酶、CK-MB正常。
患者發生陣發性心房顫動，心包引流后第4天復查心臟彩超提示，心包積液量減少，但EF值由56％降至48％。
患者目前診斷包括：右肺癌（鱗狀細胞癌，T2N3M0，ⅢB期）、化療后骨髓抑制、化膿性心包炎、Ⅰ型呼吸衰竭、肝腎心功能不全、房顫、甲減、腹瀉及電解質紊亂。
遂予患者心包積液充分引流，采用比阿培南0.6 g（1天2次）＋利奈唑胺0.6 g（1天2次）治療，后因患者血小板（PLT）降低，調整治療方案為比阿培南聯合替加環素50 mg（1天2次）。 以及卡泊芬凈50 mg（1天1次）、甲強龍50 mg（1天2次），保肝降酶、升白、升血小板和營養支持等對癥支持治療。
患者體溫正常，無腹瀉，憋喘、胸痛癥狀減輕，3月15日轉至普通病房，于3月25日出院。
2月22日初診胸部CT、3月9日急診胸部CT、3月19日胸部CT
該患者進行1個周期免疫治療＋化療后出現消化道、腎功能、肝功能及心臟等多臟器功能受累。究竟為化療后感染還是發生了免疫治療不良反應（irAE）？
免疫治療或可引起一系列irAE的發生，大多數是輕至中度的，偶爾會發生危及生命的不良反應。結合《CSCO 免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》及患者實驗室檢查相關指標，其在治療后可能出現直腸毒性、腎臟毒性、肝臟毒性、肺毒性、心臟毒性。血小板減少或由化療骨髓抑制引起。
另外，結合患者既往甲減病史，甲狀腺功能變化不明顯，予患者繼續口服左旋甲狀腺素。
關于此例患者，突出的問題是化膿性心包炎。免疫相關的心臟毒性機制尚不完全清楚，且原因復雜。
據相關文獻報道，最初, 心臟毒性發病率估計小于1%，但由于缺乏心臟參數的前瞻性評估，實際發生率被低估。典型的心包疼痛，心電圖改變伴有彌漫性ST段抬高和PR下降，或心臟彩超提示新近出現的心包積液。一項單中心IIB/IV期NSCLC患者的回顧性研究中，與標準化療相比，心包積液的發生率增加，但需通過肌鈣蛋白升高等來排除心肌炎的可能；心包積液并發心包填塞，死亡率為21.1%。
心包炎是心臟毒性的第二常見表現；可表現為孤立性心包積液、心臟填塞。ICI開始治療的中位30天，心包可能發生毒性，多見于男性病例。患者出現進行性加重的活動后呼吸困難，胸片見燒瓶樣心影增大，超聲心動圖可明確診斷。短期快速的心包積液增長會引起心包填塞，81%會造成血流動力學異常，需要急診心包穿刺。目前，心包疾病最佳治療策略仍為類固醇激素。
本例患者出院后再發憋喘，無發熱，CT及心彩提示心包積液增多，第三次入院；心包置管后引流出灰白色膿性液體，完善心包積液及血液二代測序（NGS）。結果提示，CRP、PCT再次增高。然而，NGS未提示有意義的病原體。患者治療好轉后出院。
患者于5月10日再次入院，復查CT提示右肺下葉病灶有增大，排除禁忌后，5月12日行全身化療，具體方案調整為：卡鉑400 mg＋紫杉醇（白蛋白結合型）300 mg。7月17日患者再行全身化療，繼續接受卡鉑400 mg＋紫杉醇（白蛋白結合型）300 mg的治療方案。
同時應用長效重組人粒細胞刺激因子，出院后1周再次出現粒細胞缺乏，伴有惡心嘔吐等消化道癥狀。同時應用長效重組人粒細胞刺激因子，出院后1周再次出現粒細胞缺乏，伴有惡心嘔吐等消化道癥狀，予以對癥治療后好轉。10月17日，患者自覺咳嗽癥狀加重，再次入院治療。
5月10日（化療前）胸部CT、6月7日（化療后）胸部CT、7月10日（增大）胸部CT
該患者究竟出現了免疫不良反應，還是感染性疾病？抑或是兩者合并？感染性疾病與免疫檢查點抑制劑治療之間是否存在關聯？患者后續治療方案該怎么選擇？
帶著這些疑問，來自蘇北人民醫院、南京市胸科醫院、南京大學醫學院附屬金陵醫院的多位專家展開了討論。
● 蘇北人民醫院徐興祥教授指出：“在治療過程中，患者可能發生irAE。如，針對其出現的腹瀉癥狀，可解釋為免疫相關性腸炎。而免疫相關心臟毒性更多指心肌炎，結合其肌鈣蛋白未明顯上升，故化膿性心包炎無法用irAE進行解釋。
但同時需注意到該患者出現腸道菌群失調，也存在血源性感染的可能，而這種感染多為革蘭陰性桿菌感染。因此該患者需進行化膿性扁桃體炎、血糖、皮膚破潰、肛周膿腫等基線評估，化療后骨髓抑制的問題同樣不容忽視。”
● 南京市胸科醫院張宇教授解釋道：“免疫相關心臟損傷多為早發性事件。該患者出現的心臟毒性不僅表現為心包積液，還表現為陣發性房顫、BNP升高及EF值下降。至于患者心包炎為何呈化膿性，這和化療后骨髓抑制存在重疊。患者骨髓抑制后可能導致免疫低下，從免疫性心包炎轉為化膿性心包炎。
值得一提的是，患者肝臟不良反應可能與心包炎相關，也可能與化療不良反應相關，而心包炎與免疫治療的相關性更大。患者后續治療應進行重新分期，后續治療選擇應進行MDT討論。”
● 南京大學醫學院附屬金陵醫院孫茜教授則分析道：“該患者有甲減病史，且甲減程度重。經過了一個周期的足量化療，因此其可能為甲減基礎上的骨髓抑制導致的感染，體現為化膿性心包炎。患者一個周期的免疫＋化療治療后3天內出現發熱、腹瀉、憋喘的癥狀，這是明顯的感染癥狀。”
● 南京大學醫學院附屬金陵醫院印潔教授也強調了患者既往甲減病史在治療進程中的影響：“甲減合并心包積液的情況較為多見，該患者出現的化膿性心包炎可能由多因素造成。患者的甲減未得到較好的控制，即開始了免疫治療。化膿性心包炎無法單一解釋為免疫治療相關或是感染相關。”
● 南京大學醫學院附屬金陵醫院宋勇教授進行了分析與總結：“患者為何出現化膿性心包炎？首先需考慮其甲減基礎病史，患者免疫功能低下。其次，可能存在操作使感染風險增加，例如超聲支氣管鏡（EBUS）檢查。再者，不能忽視治療過程中化療帶來的影響。
至于免疫治療是否在這個過程中起到‘推波助瀾’的作用？結論尚不明晰。患者后續治療方案該怎么選擇？重啟免疫治療及化療不做推薦，個人建議患者一般狀況改善后，做好心肺功能評估，回歸到手術這條治療道路，手術后再進行病情評估。手術之前強烈建議患者進行PET-CT檢查，判斷患者是否出現腦轉移。如果患者不具備手術條件，則建議進行放療。”
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