17年前，晚期結直腸癌可用的藥物數量非常有限，只有幾種化療藥，幾乎沒有任何靶向藥物。隨著基因組測試和精密癌癥藥物的開發，被診斷為IV期結腸癌的患者擁有越來越多的治療選擇。

一些患者可以達到臨床治愈，而其他患者則可以通過基因檢測獲得更多的靶向免疫治療選擇，從而獲得更長的生存時間。目前晚期結直腸癌的生存時間由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更長的時間。

截止到2021年12月，FDA共批準了10款靶向及免疫治療藥物用于結直腸癌。全球腫瘤醫生網根據美國國際癌癥研究院及FDA官網公布的信息為大家詳細整理了目前所有結直腸癌新藥的藥品信息供大家參考。

結直腸癌需要檢測的基因靶點

目前用于治療結直腸癌的靶向治療重要靶點包括：

MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK等

結直腸癌靶點及獲批藥物解讀

VEGF：貝伐珠單抗、阿帕西普

VEGFR：雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、

EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗

PD-1/PDL-1：帕姆單抗、納武單抗

CTLA-4：易普利單抗

BRAF：維莫非尼+康奈非尼

01

EGFR

表皮生長因子受體 （EGFR）發生在約10％的結腸癌中，最常見于左側。

1

西妥昔單抗(愛必妥 Cetuximab Erbitux )

作用靶點：

EGFR

適應癥：

①依立替康(irinotecan) 單獨用藥或依立替康與其他化療藥物聯用效果不佳的晚期結直腸癌患者，可聯合應用西妥昔單抗和依立替康；②不能耐受依立替康的患者可單獨應用西妥昔單抗。

藥品信息：

2004年，FDA日前批準西妥昔單抗(cetuximab，Erbitux)治療有遠處轉移的晚期結直腸癌。成為第一種獲得FDA批準治療結直腸癌的單克隆抗體。2019年10月，國家藥品監督管理局正式批準西妥昔單抗用于RAS基因野生型轉移性結直腸癌一線治療，并且納入醫保（2290元/支）

2

帕尼單抗（panitumumab Vectibix）

作用靶點：

EGFR

適應癥：

①含氟尿嘧啶,奧沙利鉑和伊立替康的化療方案后病情仍然進展或轉移的EGFR過表達的結直腸癌.；②聯合FOLFOX 方案用于 Kras野生型mCRC 患者的一線治療。

藥品信息：

2006年9月美國FDA批準帕尼單抗用于治療表皮生長因子受體(EGFR)表達陽性且在含氟尿嘧啶,奧沙利鉑和伊立替康的化療方案后病情仍然進展或轉移的結直腸癌。2014年5 月 26 日，美國 FDA 批準帕尼單抗（Panitumumab）可與 FOLFOX 方案（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，奧沙利鉑）聯用于 Kras野生型mCRC 患者的一線治療。

02

BRAF V600E

7-10% 的結腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變。BRAF V600E 突變屬于 BRAF 激活突變，是 BRAF 比例最高的變異形式。具有獨特的臨床特征：

主要出現在右半結腸；

dMMR比例高，達到20％;

BRAF V600E突變預后差；

不典型的轉移模式；

具有BRAF突變基因的患者通常預后較差，一些新的精確抗癌藥物已被證明可以使生存時間加倍。

3

Encorafenib+Cetux/Pan

作用靶點：

BRAF V600E

適應癥：

攜帶BRAF V600E突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。這些患者已經接受過一種或兩種前期療法。

藥品信息：

2020年4月8日，FDA批準Braftovi?（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux?（cetuximab，西妥昔單抗）聯合用藥方案，這是FDA批準的針對攜帶BRAF基因突變mCRC患者的首個靶向療法。

03

VEGF

腫瘤組織的增生需要在其周邊形成大量新的血管來運輸氧氣和營養。這一過程通過腫瘤通過人血管內皮生長因子（EGFR）來實現，抗血管生成藥物就是抑制人血管內皮生長因子的活性，進而抑制腫瘤的增生。

4

貝伐單抗（Bevacizumab，安維汀，Avastin）

作用靶點：

VEGF

適應癥：

貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案作為晚期結直腸癌的一線治療。

藥品詳情：

2004年2月26日獲得FDA的批準，貝伐單抗（Avastin?，羅氏制藥）是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。這是一種重組的人源化抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體，其可與VEGF結合，阻止血管生成。

多項試驗表明，貝伐單抗可顯著改善患者生存質量，提高患者的無進展生存期（PFS）。需要注意的是，貝伐單抗一般對攜帶高表達EGFR腫瘤的患者更有效。

5

雷莫蘆單抗 （Cyramza，Ramucirumab）

作用靶點：

VEGFR2

適應癥：

與FOLFIRI方案聯合使用，用于治療在使用貝伐單抗、奧沙利鉑和氟嘧啶治療期間或治療之后有疾病進展的轉移性結直腸癌患者。

藥品詳情：

上市5年的，肺癌靶向藥雷莫蘆單抗治療信息大盤點

2015年4月24日，FDA批準雷莫蘆單抗與FOLFIRI方案聯合使用，用于治療在使用貝伐單抗、奧沙利鉑和氟嘧啶治療期間或治療之后有疾病進展的轉移性結直腸癌患者。Cyramza是一種單克隆抗體藥物，主要通過和血管內皮生長因子受體（VEGFR2）結合。

由于腫瘤組織的增大都會經歷angiogenesis的過程，即在腫瘤組織周邊形成新生血管來給腫瘤細胞運輸營養。所以Cyramza對于大多數肺癌患者都是一種可以選擇的藥物。因此抑制這一過程可以抑制大多腫瘤的增殖。參見下圖：

6

瑞戈非尼（regorafenib）

作用靶點：

多靶點

適應癥：

既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC)患者

藥品信息：

瑞格菲尼是一種口服的激酶抑制劑，靶向RTK激酶。它通過抑制 VEGFR2-TIE2的活性來抑制腫瘤周邊血管生成，也就抑制了腫瘤的營養供給，進而實現縮小腫瘤，并且控制腫瘤進展。2012年9月，瑞格菲尼被FDA批準治療晚期結腸癌。2017年5月，我國CFDA也已經批準瑞戈非尼上市。

7

阿柏西普（Zaltrap ziv-aflibercept）

作用靶點：

VEGFA/B

適應癥：

與FOLFIRI 一起用于治療已經轉移（擴散到身體其他部位）的結直腸癌。用于其他化療后病情未好轉的患者。

藥品信息：

阿柏西普于2012年被美國FDA批準治療晚期結直腸癌，它是一種嵌合蛋白藥物，通過抑制人血管內皮生長因子VEGF來限制腫瘤營養供給，進而抑制腫瘤增殖。

04

CTLA-4

8

Ipilimumab +nivolumab

作用靶點：

PD-L1

適應癥：

ipilimumab(伊匹單抗)與nivolumab(納武單抗)聯合用于氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進展的轉移性結直腸癌(mCRC)患者

藥品詳情：

2018年7月10日，FDA加速批準ipilimumab(伊匹單抗)與nivolumab(納武單抗)聯合用于治療12歲及以上、微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)、使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進展的轉移性結直腸癌(mCRC)患者。

05

PD-1/L1

9

keytruda（Pembrolizumab，派姆單抗）

作用靶點：

PD-1

適應癥：

一線治療無法切除或轉移性微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)結直腸癌的患者癌癥

藥品詳情：

2020年6月29日，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準使用派姆單抗(KEYTRUDA，Merck&Co.)一線治療無法切除或轉移性微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)結直腸癌的患者癌癥。

10

歐狄沃（Opdivo，nivolumab）

作用靶點：

PD-1

適應癥：

鉑類化療后進展的微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)成人或兒童(≥12歲)轉移性結直腸癌(mCRC)患者。

藥品詳情：

剛剛，首個PD-1抑制劑在中國大陸震撼上市！價格、適應癥你了解嗎？

2017年8月，FDA加速批準靜脈輸注Nivolumab用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療后疾病進展的高微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)成人或兒童(≥12歲)轉移性結直腸癌(mCRC)患者。

除了上面獲批的靶向及免疫治療藥物，結直腸癌還有很多新藥正在研發中，包括HER2抑制劑、KRAS抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑等等，大家可以根據當前疾病的發展情況以及分子分型進行選擇，也可聯系全球腫瘤醫生網醫學部了解詳細招募標準，進行入組評估。

進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，并且將來可能進行HER2擴增，基因檢測（NGS）將納入美國大多數患者的初步檢查標準。我們生活在結直腸癌治療的分子革命中，我們已經了解了很多關于結腸癌的分子遺傳學以及如何將它轉化臨床治療決策。未來還將有更多。

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