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ALK融合晚期NSCLC在“2+X時代”的治療展望！

間變性淋巴瘤激酶（ALK）是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的重要治療靶點。隨著藥物研發的發展，近年來，多種ALK-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）不斷涌現，使得ALK通路的治療藥物呈現“三代同堂”的景象。

伴隨著阿來替尼等二代ALK-TKI為ALK融合晚期NSCLC患者所帶來的矚目生存獲益，ALK通路的治療已進入“2+X時代”^[1-3]。為了引發更多關于ALK融合晚期NSCLC診療的思考，“醫學界”特別邀請了四川大學華西醫院田攀文教授，為我們帶來他對ALK融合晚期NSCLC領域的治療展望。

目前，ALK-TKI在ALK融合晚期NSCLC治療領域取得成功后，正逐步向輔助治療甚至更靠前的新輔助治療探索，以期為更廣泛的肺癌人群帶來獲益。此外，不同變體及融合類型對不同ALK-TKI的敏感性不同，因此對人群進行細分，“因人施藥”至關重要。同時，耐藥后的治療選擇也是NSCLC領域的一大研究熱點。本期內容，田攀文教授將為我們一一剖析ALK融合陽性NSCLC領域的治療進展與展望，為大家帶來學術分享。

星星之火，有望燎原：ALK-TKI在ALK融合NSCLC圍手術期的治療探索取得初步進展

由吳一龍教授領銜的ADAURA研究^[4]帶來的TKI輔助治療突破性結果，使得NSCLC患者的圍手術期靶向治療逐步成為了大家臨床研究及治療中的關注重點。而基于晚期臨床數據我們可以看到，與EGFR-TKI相比，ALK-TKI的生存獲益情況更優^[5-12]，這提示ALK-TKI患者的治療可能具有更大的探索空間。

既往多項研究證實，EGFR-TKI術后輔助治療早中期NSCLC患者，可改善患者治療預后，因此，將ALK-TKI應用于ALK融合NSCLC患者的圍手術期治療探索非常值得期待，相應研究也在積極開展中。

田攀文教授介紹，一代ALK-TKI克唑替尼或有望通過新輔助治療在術前為患者縮瘤降期，創造手術環境。既往回顧性研究顯示，接受克唑替尼治療的11例患者中，10例患者實現部分緩解（91.0%），1例患者疾病穩定；2例患者（18.2%）實現pCR（圖1）。

值得注意的是，3/11例患者（27.3%）在克唑替尼新輔助治療后實現N降期，全部11例患者在克唑替尼新輔助治療后均成功完成手術切除^[13]。

圖1. 克唑替尼新輔助治療的緩解率

除了一代ALK-TKI，二代ALK-TKI在ALK融合NSCLC患者新輔助治療中的探索也正在積極進行。SAKULA研究提示，塞瑞替尼用于新輔助治療存在一定臨床獲益，該研究共篩出7例ALK陽性患者接受塞瑞替尼治療，6例患者后續接受手術治療，5例實現了R0切除。主要病理反應率（mpRR）達57%（95%CI：18-90），2例（29%）患者實現完全緩解（圖2）^[14-15]。

圖2. 塞瑞替尼新輔助治療結果

此外，也有一項病例報告提示阿來替尼用于新輔助治療或可為患者實現縮瘤。該患者為46歲男性，既往無吸煙史，因反復咳嗽咯血入院，增強電腦斷層掃描發現在左肺下葉有一個直徑66毫米的大腫塊，在血漿和標本中檢測到ALK（外顯子20）融合。

獲得患者知情同意后，給予患者阿來替尼新輔助治療，600mg/2天，持續2個周期（56天）。完成2個周期治療后，患者實現部分緩解，腫瘤縮小47%（圖3）^[16]。

圖3.阿來替尼新輔助治療療效

鑒于ADAURA研究帶來的TKI輔助治療臨床療效，及靶向治療在ALK融合晚期NSCLC患者中展現出的優勢性療效、ALK-TKI新輔助治療所取得的初步臨床獲益，目前將ALK-TKI用于ALK融合NSCLC患者的輔助治療也正在探索中，其中二代ALK-TKI阿來替尼的探索已經進入了臨床試驗階段^[17]。

圖4. ALINA研究設計

除了在圍手術期的治療探索外，對人群進行細分，篩選出最適合ALK-TKI治療的突變類型對于改善ALK融合陽性患者的生存獲益或許具有一定的價值。田攀文教授就細分ALK融合NSCLC人群所可能產生的臨床獲益發表獨到見解。

人群細分、精準選擇：不同變體及融合類型與ALK-TKI的療效或有一定的相關性

田攀文教授指出，EML4-V1或V3變體及合并TP53突變在ALK融合陽性患者中較為常見。全球性、大規模、前瞻性BFAST^[18]研究基于NGS檢測結果對2219例初治NSCLC患者進行分析，其中119例檢測為ALK融合陽性患者，進一步篩選出符合入組ALK研究隊列條件的87例ALK融合陽性患者，其中73例（84%）患者的ALK融合類型為EML4-ALK，EML4-V1 vs. EML4-V3變體分別占上述EML4-ALK患者的29% vs. 28%，44%（38/87）患者合并TP53突變。

同時，BFAST研究顯示，患者的ALK融合變體是否為EML4-V1或V3變體與阿來替尼治療的ORR（92% vs 88%；OR 1.5，95%CI 0.23-12.24）和PFS（12個月的PFS率分別為87.3% vs 80.9%；HR 2.06，95%CI 0.51-8.52）無相關性。而參考既往研究數據^[19-22]，一些ALK-TKI，如一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI布加替尼（Brigatinib）、塞瑞替尼治療不同EML4變體類型的療效存在一定差異，與V1變體相比，上述幾種藥物治療V3變體患者的ORR、PFS數據一般較低。

此外，多項研究均顯示，共存TP53突變是ALK融合陽性晚期NSCLC患者關鍵的不良預后因素之一。不同ALK-TKI治療共存TP53突變ALK融合NSCLC患者的療效通常低于TP53野生型ALK融合NSCLC患者。如BFAST研究^[18]中，阿來替尼治療TP53突變型 vs. TP53野生型患者的12月PFS率為63% vs 89%；ALTA-1L研究^[23]中，布加替尼治療TP53突變型 vs. 未檢測到TP53突變患者的中位PFS為8個月 vs 24個月。

田攀文教授認為，對于ALK融合+TP53突變患者，聯合治療或是未來的方向。目前已有臨床前研究^[24]顯示，ALK-TKI聯合蛋白酶抑制劑（依沙佐米）對TP53共突變患者的細胞學實驗展示出一定療效。

與此同時，他強調，ALK-TKI的療效還可能受罕見融合類型的影響。既往病例報告顯示，一代ALK-TKI克唑替尼治療HIP1-ALK融合患者發生原發耐藥，后續接受二代ALK TKI阿來替尼治療，患者產生持續緩解，PFS超過9個月（截止2020年10月）^[25]。此外，基于目前已發表的病例報告，阿來替尼在EML4-ALK（E6；A18）融合、LINC00478/LINC01549和ALK外顯子20的基因間區域融合等罕見融合的治療中也取得了不錯的療效^[26-27]。

圖5. 阿來替尼治療對克唑替尼原發耐藥的HIP1-ALK患者（左）、EML4-ALK（E6；A18）融合患者（右）有效

從上述內容我們可以看出，進行細分人群似乎有助于不同融合類型的ALK融合NSCLC患者選擇更為合適自己的ALK-TKI，這或許對醫生進行臨床決策也具有一定的指導作用。與此同時，疾病進展或發生耐藥一直以來困擾著廣大腫瘤患者，因此一線ALK-TKI耐藥后的治療選擇同樣不容忽視。值得慶幸的是，目前關于ALK-TKI耐藥后的治療探索正在積極進行中。

新藥涌現、聯合助力：ALK-TKI耐藥后，后線或有多種治療策略可供選擇

田攀文教授認為，耐藥會對患者預后產生不利影響，但耐藥問題也是靶向治療中不可回避的一個重要問題。令人欣慰的是，目前已有新一代的靶向治療藥物或聯合治療策略應運而生。

新一代ALK-TKI/其他領域靶向藥物

1.NUV-655：新一代ALK-TKI，可解決勞拉替尼耐藥，特別是G1202R突變或復合突變G1202R/L1196M或G1202R/G1269A的腫瘤（圖6）^[28]。

2.TPX-0131：新一代ALK-TKI，除了對I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿來替尼和勞拉替尼外，對其它ALK突變（如G1202R，G1202R/L1198F, G1202R/L1196M）的敏感性超過其它ALK抑制劑（圖6）^[28]。

圖6. NUV-655（左）和TPX-0131（右）用于后線的療效結果

3.Gilteritinib：一種FMS樣的酪氨酸激酶3（FLT-3）抑制劑，體外細胞試驗以及IC50值中顯示，Gilteritinib對于阿來替尼耐藥產生的ALK-I1171S，以及勞拉替尼耐藥的ALK-I1171S+G1269A的復合突變都有一定的抑制作用，或可克服勞拉替尼耐藥^[29]。

聯合治療策略

1.免疫聯合抗血管藥物及化療：當ALK融合陽性晚期NSCLC患者耐藥后，若沒有相應的靶點及靶向藥物時，可以參考IMpower 150研究^[30]，采用免疫聯合抗血管藥物及化療給患者進行二線治療。

2.ALK-TKI聯合：MET擴增在二代ALK-TKI耐藥時更常見，聯合治療或是解決方案。勞拉替尼聯合克唑替尼或可克服MET擴增耐藥。在體外細胞系研究^[31]中可以看到，克唑替尼對MET擴增更敏感，勞拉替尼聯合克唑替尼或者其他MET抑制劑均可抑制腫瘤細胞增長。

以阿來替尼為代表的二代ALK-TKI的廣泛應用，顯著延長了ALK融合NSCLC患者的生存時間，為廣大患者帶來了生的希望。這標志著ALK融合NSCLC患者的治療已經進入“2+X時代”。

在“2+X”時代，ALK融合NSCLC患者的治療始終以改善患者生存時間、生活質量為目標，秉承著“更為精準、更為有效、更為系統”的宗旨，在治療時機、細分人群、耐藥后策略等方面不斷探索，并取得諸多初步結果。以阿來替尼為代表的二代ALK-TKI展現出了較為出色的治療“實力”，不僅已用于ALK融合NSCLC患者圍手術期探索；也在眾多ALK融合亞型中展現出了治療潛能；其耐藥后仍有諸多治療策略可供選擇。

未來，期待阿來替尼等二代ALK-TKI能夠取得更多令人振奮的治療結果，進一步提升ALK融合NSCLC患者的臨床獲益。

專家簡介

田攀文教授

四川大學華西醫院

醫學博士、主任醫師、博士生導師

四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科/肺癌中心醫療組長

四川省學術與技術帶頭人后備人選

中國抗癌協會肺癌專業委員會青年委員

中國醫師協會臨床精準醫療委員會青年委員

四川省抗癌協會腫瘤呼吸病學專委會副主任委員

四川省醫師協會呼吸醫師分會青委會副主任委員

獲國家科技進步獎二等獎，四川省科技進步獎一等獎

主持國家自然科學基金面上項目、四川省科技廳重點項目等

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