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乳腺癌在傳統三種分型的基礎上，近年來發展出一些新的分子分型，其中HER2低表達在DS-8201等新藥出現之后成為熱門概念。由于臨床尚無相應的治療藥物，HER2低表達還是一個相對寬泛的概念，究竟有多少HER2表達可算作HER2低表達且對藥物有效，尚無標準可言。
ADC Academy有幸邀請到在ADC藥物臨床研發領域有豐富經驗的復旦大學附屬腫瘤醫院張劍教授，基于2021 SABCS發布的DAISY研究數據，解讀HER2低表達的邊界問題。
50%乳腺癌患者為HER2低表達，DS-8201可能改寫治療實踐
HER2低表達并不是全新的概念，此前HER2陽性的標準是以曲妥珠單抗的療效為基礎進行判斷，而HER2 3+或HER2 2+/ISH+的患者對曲妥珠單抗有效，因此這就成為HER2陽性的標準，也稱為HER2高表達，整體乳腺癌人群占比約15%。
HER2低表達的患者處于HER2無表達和高表達之間，一般認為是HER2 1+或HER2 2+/ISH-的患者，按照這個定義大約50%左右的乳腺癌患者為HER2低表達。所以HER2低表達是很大的一個群體，當針對性的有效藥物出現時，很快便受到廣泛關注。
傳統的抗HER2藥物對HER2低表達人群無效，臨床按照HR+或三陰性乳腺癌（TNBC）進行治療。直到DS-8201等新型抗HER2藥物的出現，HER2低表達的抗HER2治療又重新回到乳腺癌領域專家的視野。
在I期臨床研究DS-8201-A-J101中，入組了54名HER2低表達晚期乳腺癌患者，這些患者經過多種方案中位治療線數達7線后，DS-8201治療的客觀緩解率（ORR）依舊達到37%，中位無進展生存期（mPFS）達到11.1個月，這使DS-8201具有改變當前乳腺癌治療分子分型臨床實踐的潛力。
圖2. I期臨床研究中，DS-8021在HER2低表達乳腺癌表現出突破性療效
DAISY研究探索HER2低表達邊界，DS-8201在HER2 0、低表達和高表達均有效
基于A-J101、DB01和DB03研究，DS-8201在HER2陽性和HER2低表達均表現出突破性的療效，2021 SABCS公布的DAISY研究則是在此背景下進行的一項開放性多中心II期臨床研究，以期評估DS-8201在HER2高表達、低表達和HER2 0患者的療效，并探索DS-8201耐藥的機制以及與療效和耐藥相關的生物標志物。
DAISY研究計劃入組162例晚期乳腺癌患者，根據HER2檢測的結果分別進入HER2高表達、低表達和HER2 0三個隊列中接受DS-8201治療，主要研究終點是最佳客觀緩解率（BOR）。
截止到2021年10月19日，共入組186例患者，在可評估的179例患者中，68例為HER2高表達，78例為HER2低表達，38例為HER2 0。整體人群的中位治療線數為5線，71.5%的患者為HR+。結果顯示，整體人群的BOR為48.6%，中位緩解時間（mDOR）為8.5個月，mPFS為7個月。從隊列1到隊列3，隨著HER2表達水平的降低，DS-8201的療效逐漸減低，BOR分別為70.6%、37.5%和29.7%，mDOR為9.7、7.6和6.8個月，mPFS為11.1、6.7和4.2個月。
圖4. DAISY研究，DS-8021在HER2高表達、低表達和HER2 0乳腺癌均有效
盡管療效有所下降，但看起來沒有HER2表達的HER2 0患者也顯示出有效性，達到接近30%的ORR。DS-8201作為新一代ADC藥物，由于其高藥物抗體比（DAR）、高活性載藥和強效旁觀者效應，使其在HER2低表達乳腺癌中取得突破性進展。但如果沒有HER2的表達，DS-8201作為ADC藥物如何進入腫瘤細胞發揮作用？DAISY研究作為一個探索性的II期研究有很多數據值得關注。
HER2 0并非HER2完全陰性，DS-8201對0和1+之間的患者有效
根據2018年ASCO/CAP指南，根據染色強度和完整細胞膜染色數的百分比，將HER2檢測的IHC結果分為0、1+、2+和3+，其中無染色或微弱染色的不完整細胞膜染色且染色腫瘤細胞≤10%，這樣的結果為IHC 0。可以看出，IHC 0的腫瘤其實并非完全沒有HER2表達，而是表達更少，表達HER2的細胞占整體腫瘤細胞的比例≤10%。
圖5. ASCO/CAP HER2檢測指南，IHC HER2 0到3+的標準
DAISY研究中正是將IHC 0定義為HER2-，即HER2表達的腫瘤細胞≤10%。由于DS-8201的每個抗體攜帶8個高活性細胞毒載藥，識別進入這些表達HER2的腫瘤細胞后可以高效殺傷腫瘤，并通過旁觀者效應有效的殺傷周圍不表達HER2的腫瘤細胞，從而產生抗腫瘤效應。這可能可以解釋為什么DAISY研究中HER2 0的患者也能產生30%的ORR。從這個角度來看，IHC有一點染色的患者都可能對DS-8201的治療產生療效。
現有HER2檢測的目標主要為識別HER2高表達的患者，經過多年的標準化，檢測結果的重復性和一致性已經成熟，從而可以指導臨床治療。但對于HER2低表達甚至HER2 0則不是關注的重點，并且HER2低表達的腫瘤其異質性更強，這為標本取樣、處理、染色洗脫等各個流程都帶來挑戰，甚至病理醫師在判讀0和1+時也會比較復雜。
2013年Am J Clin Pathol雜志曾發表一篇研究，采用IHC和FISH分辨HER2檢測的0和1+，其中IHC為0的檢測結果在Central Lab和Local Lab之間的一致率僅15%。
圖6. IHC檢測中HER2 0到3+的染色結果示意圖
因此，盡管DAISY研究中HER2 0患者經過Central Lab檢測證實，但其中依然可能包含一部分其實為HER2 1+以上的患者。如果HER2低表達甚至HER2 0在臨床治療中得到應用，會對相應病理檢測的技術或質量控制提出新的改善要求。
HER2低表達或HER2 0患者中，HR狀態與治療預后相關
68例HER2高表達患者中HR-者的BOR為79.2%（19/24），HR+者為70.5%；72例HER2低表達的患者中，HR+者BOR為36%（21/58），HR-者為40%（6/15）。HR狀態對于HER2高表達和低表達人群對于DS-8201的BOR，沒有很大的影響。但對于HER2 0+的患者，HR+的BOR為23%（6/26），而TNBC患者為42%（5/12），HR+的BOR明顯更低。
圖8. DAISY研究，DS-8021在各組HER2表達水平人群中HR+/HR-的BOR
HR+人群的PFS和HER2表達水平相關，HER2高表達、低表達和HER2 0患者的PFS分別為11.0、6.9和4.5個月，而HR-人群對應的PFS分別為12.2、3.5和2.1個月。可以看出在HER2高表達患者中，PFS差異不大；但是在HER2低表達和HER2 0的患者中，HR+患者相比HR-患者的PFS明顯更好。但HER2 0患者的OS受到HR狀態的影響相對較小（分別為11.6個月和10.3個月），而HR＋HER2低表達患者的OS預后優于HR－HER2低表達患者。
圖9. DAISY研究，DS-8021對各組HER2表達水平人群中HR+/HR-的PFS
圖10. DAISY研究，DS-8021對各組HER2表達水平人群中HR+/HR-的OS
對于HER2高表達的患者，DB01和DB03研究已證實DS-8201的療效不受HR狀態的影響，這與其不依賴信號通路可克服腫瘤異質性的作用機制相關。這一現象在DAISY研究中再次得到證實。對于HER2低表達或HER2 0的患者，HR-其實屬于TNBC，相對HR+患者的預后會更差。
在DAISY研究中，對于HR-患者，HER2低表達人群的PFS與HER2 0人群相似，而OS比HER2 0還差，HER2低表達看起來是一個不良的預后因素。
此前一項納入2310例患者的回顧性研究顯示，對于早期TNBC患者，HER2低表達患者的預后優于HER2 0患者，3年OS率為90.2%和84.3%。但另一項3689例患者的研究卻顯示，HER2低表達對晚期TNBC和HR+患者的OS沒有影響。
結合來看，HER2低表達對患者預后的影響是什么，目前尚無統一結論。而DS-8201在HR+和TNBC中的對HER2低表達患者的療效是否有差異，需要進一步觀察，DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06兩項DS-8201在HER2低表達患者中的III期臨床研究會提供更多證據。
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