癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤，乳腺癌的診療水平逐年提高，患者5年生存率已高達90%。人表皮生長因子受體2（HER2）陽性（HER2+）乳腺癌占所有乳腺癌病例的20-25%，抗HER2藥物使75%的HER2+早期乳腺癌有望獲得治愈。
然而，仍然有30%的乳腺癌患者出現復發或死亡。晚期乳腺癌患者在承受高腫瘤負荷的同時需要高昂的醫療支出以維系持續的治療。隨著抗HER2藥物的不斷涌現，更早給予HER2+早期乳腺癌患者有效的治療方案將極大地增加這類患者治愈的機會。
病例提供者
仲妙春 醫生
? 浙江省人民醫院乳腺外科主治醫師
? 浙江省醫師協會乳腺癌乳腺腫瘤專委會青年委員
? 現主持省級課題一項、廳級課題一項，參與省部級及廳級課題3項
患者基本情況
患者女，42歲，就診日期：2020年6月5日。
主訴：發現右乳腫塊半月，絕經前，月經規則。
體格檢查
雙乳對稱，皮膚無發紅，未見“酒窩征”及“橘皮征”。雙側乳頭對稱，無乳頭凹陷，擠壓無乳頭明顯溢液、溢血。右乳內下象限4點鐘方向A環觸及一腫物，約2*2cm大小，質硬，邊界不清，無壓痛，活動尚可。左側乳房未觸及明顯腫塊。雙腋下及鎖骨上未觸及明顯腫大淋巴結。
輔助檢查
2020年6月5日，乳腺及引流區域淋巴結B超檢查提示：右乳4點鐘方向A環結節（右乳腺體層內4點鐘A環位置，切面大小約15mm*11mm*12mm，邊界欠清，形態欠規則；CDFI顯示內見豐富血流信號，RI約0.56）， BIRADS分級 4b類；右乳房4點鐘方向B環結節（右乳4點鐘方向B環位置，切面大小約7mm*5mm*8mm，邊界欠清，形態欠規則）， BIRADS分級 4a類；雙側腋窩未見腫大淋巴結（圖1）。
圖1. 基線乳腺及引流區域淋巴結B超檢查圖像
2020年6月8日，乳腺鉬靶檢查提示：右乳內下象限可見乳暈旁致密影伴右乳內下象限散在不典型形態簇狀鈣化，雙側乳腺增生癥（圖2）。
圖2. 基線乳腺鉬靶檢查圖像
2020年6月5日，乳腺磁共振成像（MRI）增強提示：右乳腫塊及非腫塊樣異常強化灶（右乳腫塊位于右側乳頭內側，大小約12*16mm， 邊緣可見分葉及毛刺，時間信號曲線呈III型；右乳見沿導管分布結節樣、斑片狀異常強化 影），首先考慮乳腺癌，BI-RADS 5級（圖3）。
圖3. 基線乳腺MRI增強圖像
2020年6月5日，右乳腺腫塊穿刺活檢病理顯示：右乳浸潤性癌，組織學分級WHO II級（圖4）；免疫組化染色結果:ER(+,強,70%)、PR(+,中等,20%)、HER-2(2+)、Ki67( +10%)；HER2基因FISH檢測：擴增 （陽性）。
圖4. 基線右乳腫物穿刺活檢標本鏡下所見
診斷結果
結合病史、體檢及輔助檢查，診斷為右乳HER2+，HR+浸潤性癌，cT1cN0M0，IA期。
新輔助治療經過
1
新輔助治療方案：2020年6月13日起，患者接受多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（TCbPH）治療方案以及長效粒細胞集落刺激因子一級預防化療相關中性粒細胞減少癥。3周期和6周期新輔助治療后療效影像學評估均顯示疾病穩定（SD）（表1）。
表1. 新輔助治療療效影像學評估
2
2020年10月16日，乳腺及引流區域淋巴結B超復查提示：6周期新輔助治療后，右乳4點A環結節（右乳房腺體層內4點鐘A環位置，距離乳頭約5mm處，切面大小12mm*7mm*9mm，邊界欠清，形態欠規則，CDFI顯示內見豐富血流信號）， BIRADS分級 VI類；右乳4點B環可疑偏低回聲（右乳4點鐘B環位置隱約可見，距離上述結節約10mm，切面大小約4mm*3mm*4mm，球體感不明顯，邊界欠清，形態欠規則；雙側腋下未見腫大淋巴結（圖5）。
圖5. 6周期新輔助治療后乳腺及引流區域淋巴結B超復查圖像
3
2020年10月19日，乳腺鉬靶復查提示：6周期新輔助治療后，右乳內下象限隱約見不典型形態簇狀鈣化，乳腺腫塊顯示不清，雙側乳腺增生癥（圖6）。
圖6. 6周期新輔助治療后乳腺鉬靶復查圖像
4
2020年10月16日，乳腺MRI增強復查顯示：腫塊位于右側乳頭內側，大小約12*15mm，增強動脈期明顯不均勻強化，邊緣可見分葉及毛刺，時間信號曲線呈III型；腫塊較前2020年8月16日，范圍大致相仿，強化程度稍減低（圖7）。
圖7. 基線、3周期、6周期新輔助治療后乳腺MRI增強圖像
手術治療
1. 2020年10月20日，患者在全麻下行右側乳腺癌改良根治術+右胸壁擴張器植入。
2. 2020年10月25日，術后病理顯示：右乳內下象限距乳頭1.4cm處單病灶2.3×0.8×0.6cm，非特殊型浸潤性癌（浸潤性導管癌），組織學分級 2級 （圖8）；新輔助化療反應的評估（Miller-Payne分級系統）：2級（浸潤性癌組織減少≤10%）；無癌細胞無化療后改變：12個；有癌細胞無化療后改變：1個（0.2mm＜轉移灶＜2mm）；總計：1/13枚見癌轉移。免疫組化檢測結果：浸潤性癌成分 ER (+，著色強度：強，陽性細胞占比95%)、PR (+，著色強度：弱，陽性細胞占比1%)、HER-2(2+，建議行Her2 FISH檢測進一步明確)、Ki67(+)。
圖8. 術后右乳腫物穿刺活檢標本鏡下所見
3. 術后診斷：右乳HER2+,HR+浸潤性導管癌，ypT2N1M0，IIb期。
術后輔助治療
術后輔助治療方案：2020年10月27日起，患者行14個周期恩美曲妥珠單抗（T-DM1，200mg，每3周1次）術后輔助治療；放療：建議輔助放療，患者未行放療；內分泌治療：卵巢抑制劑+芳香化酶抑制劑（OFS+AI）內分泌治療。
血小板管理：第一周期輔助治療后，血小板最低值為30*109/L，后續對癥管理后穩定，至今已完成14個周期治療（圖9）。
圖9.輔助治療期間，血小板計數趨勢
病史小結
專家點評
專家簡介
盛湲 教授
-
海軍軍醫大學第一附屬醫院長海醫院甲乳外科，主任醫師，教授
-
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
-
中國醫師協會外科醫師分會乳腺外科專業委員會常委
-
中華醫學會腫瘤學分會乳腺癌學組委員
-
中國醫師協會臨床精準醫療專業委員乳腺癌學組副主任委員
-
上海抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員
-
全軍普通外科專業委員會內分泌乳腺學組副組長
該病例患者為絕經前、cT1cN0M0（IA期）右乳HER2+，HR+浸潤性癌。新輔助治療階段行TCbPH方案治療，共完成6個周期TCbHP新輔助治療，療效評價為SD。后行右側乳腺癌改良根治術，術后病理診斷為IIb期右乳HER2+,HR+浸潤性導管癌。術后輔助階段行14周期T-DM1靶向治療及OFS+AI內分泌治療。
基于該患者的病情（既往治療史和病理結果等情況），結合《國立綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南 2022.版本1》（以下簡稱《NCCN 乳腺癌指南 2022.版本1》和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南 2021》，對本病例的診療過程有如下思考：
1、cT1cN0M0，HER2+乳腺癌術前新輔助治療的重要性
HER2陽性乳腺癌具有惡性程度高、易復發和易轉移等特點。手術前新輔助治療可以達到降期縮瘤、提高保乳率、獲取藥敏信息的目的，為進一步手術和治療創造了條件。
根據國內外乳腺癌指南推薦，滿足以下條件之一可選擇術前新輔助治療：①腫塊較大(＞5cm)；②腋窩淋巴結轉移；③HER2+；④三陰性乳腺癌；⑤有保乳意愿，但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳者。大部分中國專家僅認同具有一定腫瘤負荷（臨床淋巴結陽性，腫瘤＞2cm）的HER2+或三陰性乳腺癌作為術前新輔助治療指征的選擇標準。
另外，《NCCN 乳腺癌指南 2022.版本1》建議cT1cN0,HER2+乳腺癌患者可考慮行新輔助治療。此外，KATHERIN研究亞組分析結果顯示，在77例接受含曲妥珠單抗方案新輔助治療后未達病理完全緩解（non-pCR）的cT1cN0，HER2+乳腺癌患者中，45例患者接受輔助T-DM1強化治療，無浸潤性疾病生存（iDFS）事件發生；
32例患者接受曲妥珠單抗輔助治療，有6例（19%）患者發生了iDFS事件1，這提示著對于cT1cN0，HER2+乳腺癌患者，新輔助治療仍可以篩選出對曲妥珠單抗治療不敏感的患者；術后選擇T-DM1輔助強化治療，在早期給予患者更多治愈的機會。基于以上指南推薦和臨床研究證據，結合該病例患者的初診結果（cT1cN0M0[IA期]）和保乳意愿，故行新輔助治療是合適和必要的。
在新輔助治療、輔助治療和晚期解救治療階段，抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等發揮重要作用。從機制角度，帕妥珠單抗可以特異性識別并結合HER2受體胞外段II結構域，阻斷HER2異源二聚體的形成，尤其是HER2/HER3異源二聚體，與曲妥珠單抗聯用可以全面阻斷HER2信號通路，協同抑制腫瘤生長；
同時，通過機體免疫系統清除腫瘤細胞，有效降低腫瘤負荷（ADCC），曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合可以增強ADCC效應，進一步介導腫瘤的免疫殺傷。NEOSPHERE和PEONY研究確立了曲帕雙靶在早期乳腺癌新輔助階段的標準治療地位；TRAIN-2和KRISTINE研究證實了TCbHP方案在新輔助治療中的有效性和安全性；
因此，TCbHP為了HER2+乳腺癌患者新輔助治療的首選推薦方案，可以有效的提升患者病理完全緩解（pCR）和遠期生存獲益。該病例患者接受3周期和6周期TCbPH方案新輔助治療后療效評估均達到SD。
2、non-pCR的HER2+乳腺癌術后輔助強化治療的重要性
該病例患者術后未達到pCR，新輔助治療后有殘余病灶的non-pCR患者復發風險更高及長期生存更差，在輔助治療階段應進行證據確切的升階治療。KATHERINE研究探索了新輔助后non-pCR患者換用T-DM1強化輔助治療，研究結果顯示，中位隨訪41個月，T-DM1較曲妥珠單抗相比顯著提高了3年iDFS率提高到至88.3%（曲妥珠單抗為77.0%，HR=0.50，95% CI 0.39-0.64），降低50%的乳腺癌侵襲性復發或死亡風險2。
亞組分析顯示，曲帕雙靶新輔助治療后non-pCR的患者使用T-DM1輔助治療的3年iDFS率可高達91.4% 1。安全性方面，不良反應級別都較低且可管理 2。另外, KRISTINE 研究結果顯示，新輔助使用T-DM1 聯合帕妥珠單抗治療后non-pCR 的患者在輔助階段繼續應用原新輔助方案，3 年iDFS 率可達93.0% (95% CI, 89.4% to 96.7%)；
安全性方面，T-DM1治療相關的在血小板減少發生率較高，但并未造成臨床顯著性出血風險的增加 3。因此，國內外指南均推薦T-DM1為新輔助后non-pCR的患者首選治療方案，為這類患者帶來更長遠的生存獲益。
3、總結
該病例患者（cT1N0M0、HER2+乳腺癌）選擇新輔助治療，術后Miller-Payne分級2級，淋巴結殘留1枚，提示對術前新輔助治療（TCbHP方案）不敏感。該病例符合KATHERINE研究入組標準，且KATHERINE研究亞組數據分析提示，對于cT1cN0M0新輔助治療后殘留浸潤性病灶（non-pCR）患者，T-DM1治療較曲妥珠單抗治療3年iDFS事件發生率更低（曲妥珠單抗組3年iDFS事件發生率19%，T-DM1組無iDFS事件)。為爭取在早期獲得更多治愈機會，患者輔助治療選擇T-DM1治療。T-DM1已被國內外指南推薦作為新輔助治療后non-pCR患者的標準輔助治療方案。
參考文獻：
1. Mano MS, et al.Adjuvant T-DM1 Benefit in HER2+ Breast Cancer Observed Across Key Subgroups. SABCS 2019（摘要P3-14-01）.
2. von Minckwitz，et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
3. Hurvitz SA,et al. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study. J Clin Oncol. 2019 Sep 1;37(25):2206-2216.
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本