肝癌的化療敏感性較低,以抗血管生成為主的靶向治療是進展期肝癌的主要系統治療手段,但能達到的有效率和生存延長作用十分有限。近年來,免疫檢查點抑制劑在肝癌臨床治療中展現出較好療效,正在改變肝癌治療格局。在近日舉行的第四屆惡性腫瘤規范化治療高峰論壇上,北京大學國際醫院梁軍教授分享了晚期肝癌免疫治療的進展。
Session 1
肝癌系統治療回顧及現狀
原發性肝癌是臨床高發惡性腫瘤,其中90%為肝細胞癌(HCC)。中國是肝癌大國。根據WHO估算,2018年全球肝癌新發病例約為84.1萬例,我國肝癌發病人數占全球病例的46.7%,死亡人數占全球病例的47.2%。與其他癌種相比,在過去多年中肝癌的5年生存率改善并不顯著。
系統化療是晚期肝癌的一個重要治療手段,但截止2005年,10項大型隨機對照研究對肝癌系統化療進行了評價,其結果顯示均無生存獲益。中國學者長期聚焦肝癌系統治療研究,并取得了一定的成果。
由秦叔逵教授和孫燕院士牽頭開展的EACH研究對比了FOLFOX4方案與多柔比星治療晚期肝癌的療效,該研究取得了陽性結果,但中位總生存(OS)僅提高了1.6個月(6.5個月 vs 4.9個月),無法滿足肝癌患者的治療需求。
2007年多靶點酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼作為首個改善HCC患者OS的全身治療藥物獲批,肝癌靶向治療的新紀元也由此開啟。隨著對肝癌分子信號通路和腫瘤微環境研究的不斷深入,靶向治療在晚期肝癌的治療方面表現出明顯優勢并占據重要地位。
瑞戈非尼和侖伐替尼相繼在中國的獲批,不僅豐富了我國晚期肝癌一線治療的選擇,而且提供了可延續的后線治療手段。但是現有肝癌靶向藥物也存在獲益有限的問題,中位OS僅延長2-3個月,急需開發新的治療方案。
Session 2
免疫治療為系統治療帶來曙光
自2017年以來,免疫治療成為晚期肝癌的又一重大突破。基于CheckMate-040研究,納武利尤單抗獲批二線治療HCC適應證,拉開了肝癌免疫治療的時代序幕。隨后基于KEYNOTE-224研究,帕博利珠單抗獲批二線治療HCC適應證。但是,免疫單藥療效欠佳,而與抗血管生成靶向藥物的聯合使用則進一步提高了晚期肝癌的療效。
在IMbrave150研究中,阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(T+A)方案一線對比索拉非尼,除了總人群獲得陽性結果外,在基線情況更差的中國亞組,T+A組主要終點OS和無進展生存期(PFS)同樣顯著獲益,且安全性數據與全球隊列一致,也由此以1A 類證據一舉邁進《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肝癌診療指南》一線治療I級專家推薦中,并被《美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)肝膽腫瘤指南》以1類證據推薦為一線治療首選。
當前,肝癌新藥和創新療法如雨后春筍般紛紛問世,細胞免疫治療、溶瘤病毒、溶瘤細菌、免疫增效藥物、靶向分子整合藥物、c-MET\mTOR\CTLA-4抑制劑等新型療法用于晚期肝癌的全球注冊臨床試驗正如火如荼地開展。
Session 3
免疫聯合治療研究新進展
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靶免聯合協同增效
如何在肝癌領域將免疫治療的作用最大化,免疫聯合治療開啟肝癌研究探索的新篇章。隨著中國科研實力的發展,由中國學者主導開展的和由民族藥企自主研發的創新免疫藥物在肝癌領域也取得了不錯的成果。
ORIENT-32研究在中國人群中探索了信迪利單抗聯合貝伐珠單抗生物類似物對比索拉非尼一線治療不可切除或轉移性HCC的療效,該聯合方案帶來了OS(mOS為未達到對10.4個月,HR 0.569,P<0.0001)和PFS(mPFS為4.6個月對2.8個月,HR 0.565,P<0.0001)的獲益。
此外,卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期HCC的II期試驗——RESCUE研究在2021 ASCO年會上公布的數據顯示,由獨立審查委員會(IRC)評估的客觀緩解率(ORR)在一線和二線治療隊列中分別為46%和25%。一線中位OS達20.1個月,二線中位OS達21.8個月,該研究為肝癌一線治療帶來了突破性的療效數據,2020新版《CSCO原發性肝癌診療指南》將其作為肝癌一線治療推薦,豐富了晚期肝癌一、二線治療選擇。
此外,KEYNOTE-524研究探索了帕博利珠單抗聯合侖伐替尼一線治療晚期HCC的療效,2020年ASCO年會上公布了其擴大樣本量后的更新數據,采用mRECIST標準評價,ORR高達46%,疾病控制率(DCR)達到88%,中位OS由2019 ESMO上公布的20.4個月延長至22個月,PFS為9.3個月,讓我們看到了該聯合方案治療晚期HCC的希望和潛力。
在2021年ASCO年會上,一項探索當前兩個標準二線治療藥物——瑞戈非尼+帕博利珠單抗一線治療晚期HCC的1b期研究更新了分析數據,其結果顯示,這一靶免組合方案在晚期HCC一線具有良好的抗腫瘤活性,ORR達31%,DCR為89%,且未觀察到新的安全信號。同時,瑞戈非尼80 mg展現出了與120 mg組相似的療效以及更好的耐受性。
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雙免聯合共拓前路
CTLA-4和PD-1/PD-L1在抗腫瘤免疫反應的不同階段發揮作用。因此,PD-1單抗與CTLA-4單抗的聯合并不是簡單的1+1,在理論上,兩種藥物可以相互配合協調,聯合使用更有力地削弱了腫瘤的免疫逃逸能力,促進免疫系統對腫瘤細胞的殺傷。
在晚期肝癌的二線治療中,PD-L單抗納武利尤單抗聯合CTLA-4抗體伊匹木單抗已被證實了雙免聯合方案的安全性和有效性。PD-L1單抗度伐利尤單抗聯合CTLA-4抗體Tremelimumab(D+T)治療晚期肝癌的相關研究也獲得了積極的研究結果。
I/II期研究結果顯示,在所有治療組患者中均觀察到臨床獲益,其中T300+D組優勢最明顯,獲得了長達18.73個月的中位OS和24%的ORR。據悉,度伐利尤單抗聯合Tremelimumab對比索拉非尼一線治療晚期HCC的III期HIMALAYA研究也達到了主要終點,OS得到了顯著統計學意義和臨床意義的改善。
小結
免疫治療的出現為晚期HCC系統治療打開了新的天地,IMbrave150研究證實了T+A方案在晚期HCC一線治療中的的療效和安全性。多種免疫聯合治療方案在I/II期臨床研究中表現出潛在的臨床獲益。免疫治療生物標志物的探索正處于發軔之始,PD-L1表達、ctDNA清除等生物標志物的作用有待大樣本數據進一步驗證。免疫治療后的后線治療方案的探索將會成為目前亟待解決的問題。
專家簡介
梁軍教授
醫學博士 教授 主任醫師 博士生導師
北京大學國際醫院腫瘤科主任、副院長
北大腫瘤國際醫院部常務主任
北京大學腫瘤醫院大內科副主任
中國臨床腫瘤學會(CSCO)副理事長
國家衛計委肝癌專家治療組專家組成員
國家衛計委合理用藥專家組成員
國家醫師考試中心專家組成員
國家食品藥品監督管理總局(CFDA)新藥評審專家
中國臨床腫瘤學會肝癌專家委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會胰腺癌專家委員會副主任委員
中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會副主任委員
中國醫師協會科技信息分會副主任委員
中國抗癌協會腫瘤姑息和康復專業委員會常務委員
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