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安徽定遠縣總醫院的張吳瓊醫生，分享了一個晚期腸癌病例。該位患者是一例KRAS、NRAS及BRAF野生型、錯配修復基因正常（pMMR）、腹腔、腹膜后淋巴結及雙肺多發轉移的晚期轉移性結腸癌（mCRC）治療病例。
該患者一線接受貝伐珠單抗治療，無進展生存期（PFS）達7.1個月，在疾病進展后，二線繼續接受貝伐珠單抗治療（跨線治療），PFS仍達到8.3個月，貝伐珠單抗聯合化療為該患者帶來長期生存獲益。
基本情況
性別：男
診斷經過
2020.03.27患者第一次就診于定遠縣總醫院，主訴上腹部間斷性疼痛2月。上腹部CT平掃結果顯示：升結腸近回盲部官腔不規則狹窄，呈軟組織塊狀影改變，腹主動脈旁見多枚類圓形軟組織密度影，融合趨向。
圖1 患者CT平掃結果（2020.03.27）
2020.04.08患者就診于南京鼓樓醫院，主訴發現結腸占位13天，PET-CT檢查結果顯示：升結腸肝曲處腸壁增厚，腹腔及腹膜后多發腫大淋巴結，雙肺多發大小不等結節，葡萄糖代謝異常增高，考慮結腸癌伴多發轉移。
圖2患者PET-CT結果（2020.04.08）
2020.04.10患者再次就診于定遠縣總醫院腫瘤內科，癌胚抗原（CEA）：22.07ug/L（正常值參考范圍：＜6ug/L）；糖類抗原199（CA199）：267.83KU/L（正常值參考范圍＜38.36KU/L），均異常升高。大便隱血：陽性。血常規：血紅蛋白116g/L（正常值參考范圍110g/L-170g/L）。心電圖、生化常規、凝血功能未見明顯異常。
▌ 腸鏡檢查結果顯示：結腸肝曲新生物，質硬、易出血，占據腸腔一圈。
圖3 患者腸鏡檢查結果（2020.04.10）
▌ 病理檢查報告顯示為（升結腸）腺癌。
免疫組化（IHC）結果顯示：MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）、P53（3+，80%）、Ki-67（+，80%），pMMR。同時基因檢測結果顯示：KRAS、NRAS、BRAF均為野生型。
▌ 基于以上臨床證據，患者最終診斷結果如下：
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腫瘤部位：升結腸
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病理學分型：腺癌
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腫瘤分期、分級：cTxN2M1b IVb期
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是否存在腫瘤轉移及轉移位置：腹腔、腹膜后淋巴結及雙肺多發轉移
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基因檢測：KRAS、NRAS及BRAF野生型、pMMR
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體能狀態評分：ECOG評分 1分
治療經過
根據《2020中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南》[1]推薦，初始不可切除轉移性結直腸癌患者當原發灶無癥狀時，應進行全身治療，治療后評估可否進行局部治療。初始不可切除轉移性結直腸癌一線治療可選方案（RAS/BRAF野生型）中，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗（1A類證據）為Ⅰ級推薦。
因此，安排患者一線治療接受FOLFOX+貝伐珠單抗8周期（2周方案），完成4周期治療后療效評估顯示部分緩解（PR）；完成8周期治療后，療效評估顯示疾病穩定（SD）。
圖5 患者完成四周期治療后影像學評估結果對比
圖6 患者完成八周期治療后影像學評估結果對比
隨后給予患者5-FU/LV+貝伐珠單抗維持6周期（2周方案）維持治療，直至影像學評估顯示疾病進展（PD）。從腫瘤標志物的變化水平上來看，患者一線治療期間，腫瘤標志物水平（CEA&CA199）進行性下降并穩定在正常水平。經臨床醫生評估，患者PFS長達7.1個月。
圖7 一線治療期間患者腫瘤標志物水平變化圖
一線治療進站后，根據《2020 CSCO結直腸癌診療指南》推薦，安排患者接受：伊立替康+雷替曲塞+貝伐珠單抗6周期二線治療。二線治療期間兩次影像學復查，腫瘤控制情況良好，療效評估結果均顯示SD。患者二線治療后，給予患者雷替曲塞+貝伐珠單抗3周期維持治療，維持治療后影像學復查療效評估為PD，二線治療期間腫瘤標志物控制水平良好。經評估，患者PFS仍達到8.3個月。
圖8 患者二線治療療效評估影像學檢查結果
三線治療中，結合患者身體狀況及藥物可及性，安排患者性抗血管生成TKI藥物呋喹替尼方案抗腫瘤治療。
病例總結與思考
VEGF是腫瘤血管生成的早期持續啟動子，能夠導致腫瘤新生血管的生成使得腫瘤持續生長。該患者為晚期轉移性結腸癌，基因檢測結果為KRAS、NRAS及BRAF野生型、pMMR，因此以貝伐珠單抗為基礎的聯合方案是這類晚期結腸癌患者的重要治療選擇，對于藥物選擇有限的腸癌，抗VEGF治療更是應該貫徹腸癌治療的始終。
多項III期以及上市后的IV期臨床研究證實，一線治療中貝伐珠單抗聯合化療能夠顯著延長患者PFS及總生存期（OS），并且當貝伐珠單抗聯合不同化療方案時，均顯示一致生存獲益。因此《2020 CSCO結直腸癌診療指南》以1A類證據I級推薦貝伐珠單抗用于轉移性腸癌的初始治療之中。因此，本病例患者接受FOLFOX+貝伐珠單抗（2周方案）治療，腫瘤病灶獲得良好控制，療效評估分別為PR和SD。
維持治療的目的是采用合適的毒性更小的治療方案而不降低治療效果和患者生活質量。為了達到這個目的，在前線治療緩解后，可以使用降低的藥物劑量、改變藥物種類或調整治療計劃來進行維持治療，而在靶向維持治療中，貝伐珠單抗的臨床試驗數據比較完善。因此，患者兩線維持治療方案中均包括貝伐珠單抗。
在跨線治療方面，TML研究認為，一線使用貝伐珠單抗進展后，跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療，有更多的生存獲益，中位OS分別為11.2個月和9.8個月[2]，BEBYP研究也獲得了類似的結果，中位PFS分別為 6.77個月和4.97個月[3]。
隨著越來越多研究數據公布，貝伐珠單抗的跨線治療已經得到臨床認可。因此患者更換化療方案后，接受貝伐珠單抗跨線治療，再次獲得PFS的延長和生存獲益。在三線治療中抗血管生成治療依然有效，總之，對于晚期腸癌，抗血管生成治療可以貫穿治療的始終。
從不良反應上來看，患者僅在一線治療第5周期化療后出現輕度肢端感覺麻木現象，予以補充B族維生素，囑患者勿觸碰冷涼用品后，癥狀未繼續加重，未影響后續治療。因此，鑒于貝伐珠單抗低毒高效的特性，能夠為患者帶來深緩解深度、更長緩解時間、保障生活質量的多重獲益。
參考文獻：
[1]CSCO 轉移性結直腸癌診療指南 2020 版
[2]Dirk Arnold , Thierry Andre , Jaafar Bennouna , Javier Sastre , Pia J. Osterlund , Richard Greil.Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).Meeting Abstract | 2012 ASCO Annual Meeting II
[3]Masi G, Salvatore L, Boni L, Loupakis F, Cremolini C, Fornaro L, Schirripa M, Cupini S, Barbara C, Safina V, Granetto C, Fea E, Antonuzzo L, Boni C, Allegrini G, Chiara S, Amoroso D, Bonetti A, Falcone A; BEBYP Study Investigators. Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final results of the randomized BEBYP trial. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4):724-730. doi: 10.1093/annonc/mdv012. Epub 2015 Jan 18. PMID: 25600568.
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