恩美曲妥珠單抗精準助力HER2+乳腺癌患者的長期生存

人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌作為侵襲性強、惡性程度高、預后不佳的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌病例的20-25%。抗HER2治療藥物的陸續問世為HER2+乳腺癌患者提供了更多治療選擇和更長生存獲益。從曲妥珠單抗獲批進入中國逐步成為抗HER2治療的基石，赫帕雙靶（曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗）攜手走過輔助、新輔助到晚期的適應證的上市之路，再到恩美曲妥珠單抗（T-DM1）的接力護航HER2+乳腺癌診療全程獲益。本文為大家帶來一例來自真實世界的年輕，HER2+，HR+乳腺癌的病例分享，以饗讀者。

陳璐艷 醫生

• 浙江大學醫學院附屬第一醫院

• 乳腺外科 主治醫師 醫學博士

• 擅長各類乳腺疾病診治，在乳腺癌前哨淋巴結活檢技術、乳腺癌各類根治手術及良性乳腺疾病的微創治療等方面有豐富的經驗。參與多項國家及省級課題，參編醫學著作一部，并在國內外期刊中發表數篇論文。

患者，女，35歲，就診日期：2019年10月。

主訴：發現右乳腫塊5天。

既往史、個人史、婚育史、家族史無特殊。

右乳12點鐘方向距乳頭1cm觸及一腫物，約為3.0*3.0cm大小，邊界欠清，活動尚可，無壓痛。右側腋窩觸及一枚約1.5cm活動淋巴結，邊界清楚，無融合。

乳腺B超檢查提示：右乳低回聲灶，乳腺BI-RADS 5類，右側腋窩淋巴結腫大（圖1）。

圖1. 基線乳腺B超檢查圖像

右乳浸潤性癌伴右腋窩淋巴結轉移性癌，cT2N1M0（IIB期），分子分型為Luminal B(Her 2+）。

新輔助治療經過：

2019年10月26日至2020年02月07日，6個周期TCbHP方案新輔助治療：多西他賽（110mg）+卡鉑（500mg）+曲妥珠單抗（首劑368mg，之后276mg）+帕妥珠單抗（首劑840mg，之后420mg ）。

乳腺MRI復查提示：6個周期新輔助治療后與基線相比，原右乳外上象限結節灶大小約0.5*0.9*0.5cm，增強后呈明顯強化，病灶距鄰近胸大肌4.2cm，距離乳腺皮膚約1.0cm，距離乳頭約1.1cm；右側腋窩未見腫大淋巴結（圖5）。

手術治療經過：

2020年3月3日，行右乳癌改良根治術+乳房皮膚組織擴張器置入術（應用TILOOP補片，400ml圓形擴張器）。

術后病理提示：右側距乳頭1cm可見一2.5*1.1*1.5cm灰白質硬區（呈腺管狀、微乳頭狀排列，彌漫浸潤性生長，細胞異型明顯，核分裂像偶見，脈管內見癌栓），距乳頭表面皮膚0.4cm處可見2枚直徑0.2cm略灰粉結節樣物（呈低級別導管內癌改變）；自檢腋窩淋巴結4/26枚見癌轉移。

化療療效評估：Miller-Payne系統 G2，術后病理學分期：ypT2N2M0；免疫組化：C-erbB-2（3+），Ki-67（15%+），ER（++80%），PR（++15%），AR（++80%），CK5/6（-），E-cadherin（+），GATA-3（+），P63（-）。（圖6）。

圖6. 術后病理標本鏡下所見

臨床診斷：右乳腺癌新輔助治療改良根治術后，未獲得病理完全緩解（non-pCR），Luminal B(Her 2+），ypT2N2M0（IIIA期）。

術后強化輔助治療經過：

術后常規放療：2020-3-31至2020-5-5，胸壁鎖骨上/下區和內乳淋巴結行放療（50Gy/25Fr）。

術后強化內分泌治療：卵巢抑制劑+阿那曲唑。

T-DM1強化輔助治療:考慮新輔助化療后腫瘤殘留，使用T-DM1強化輔助治療，臨床縮瘤部分緩解，療效評估PR，化療反應2級。不良反應情況：T-DM1治療后第6天復查血常規，血小板為43*10^9/L，無明顯出血傾向。應用血小板生成素治療后，血小板計數恢復正常（圖7）。

患者2020年4月起定期隨訪復查，無復發轉移。

專家點評

陳夏 教授

• 福建省腫瘤醫院乳腺外科主任、主任醫師

• 福建醫科大學兼職教授

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會五六屆委員

• 福建省抗癌協會常務理事

• 福建省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

• 福建省抗癌協會腫瘤外科專業委員會委員

• 福建醫學會外科學分會乳腺外科學組副組長

1、赫帕雙靶新輔助治療助力HER2+乳腺癌生存獲益

近年來，乳腺癌治療已經逐漸轉變為在精準分型基礎下的綜合治療。針對早期可手術和局部晚期乳腺癌患者，術前新輔助治療可達到降期縮瘤以提高保乳率，提供新輔助治療期間相關藥物的敏感性以指導后續治療方案。因此，術前新輔助治療是十分重要的治療手段，為進一步手術和治療創造了條件。

針對惡性度高、預后不良的HER2+乳腺癌新輔助治療的選擇，主要以抗HER2的靶向治療為基石，輔以化療。基于系列的重磅研究驗證，赫帕雙靶聯合化療的新輔助治療方案已成為HER2+乳腺癌患者的主流應用方案。NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA、TRAIN-2等臨床研究均證實，赫帕雙靶+化療新輔助治療可使HER2+乳腺癌患者的病理完全緩解（pCR）率達到26%-55%，且安全耐受^1-4。另外，《國立綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南 2022.版本1》和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南 2021》 均推薦TCbHP和THP（多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）案為HER2+乳腺患者新輔助治療的首選方案。此外，根據《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范 2021版》推薦，對于原發腫瘤大小≥2cm的HER2+乳腺癌患者，均建議先行新輔助治療。利用新輔助治療的療效信息可篩選出non-pCR患者，后續進行術后強化輔助抗HER2治療，從而降低復發轉移的風險和提高該類患者的治愈率。

基于臨床研究證據和指南推薦，結合本病例患者的臨床診斷結果（IIB期，HER2，HR+乳腺癌），故行TCbHP新輔助治療，以達到降期縮瘤目的。遺憾的是，本病例患者通過6周期TCbHP新輔助治療后未獲得pCR，需要進一步術后強化輔助治療。

2、non-pCR的HER2+乳腺癌患者術后T-DM1強化輔助治療有助于降低復發轉移風險

對于新輔助治療后non-pCR的HER2+乳腺癌患者，如何決策后續的術后強化輔助治療一直是臨床醫生更關心的問題。根據新輔助治療的療效信息，決策術后強化輔助治療的方案，從而降低患者的復發和轉移風險。國內外權威指南及共識均推薦T-DM1為 HER2+乳腺癌新輔助治療后non-pCR患者的強化輔助治療首選方案。另外，KATHERINE研究是首個針對抗HER2新輔助治療后non-pCR乳腺癌患者換用強化輔助治療有明顯生存獲益的Ⅲ期研究，該研究為新輔助治療后non-pCR患者的后續治療提供了新的決策點。

KATHERINE研究結果顯示，中位隨訪41個月，T-DM1較曲妥珠單抗相比顯著提高了3年無浸潤性疾病生存（iDFS）率提高到至88.3%（曲妥珠單抗為77.0%，HR=0.50，95% CI：0.39-0.64），降低50%的乳腺癌侵襲性復發或死亡風險⁵；亞組分析結果顯示，赫帕雙靶新輔助治療后non-pCR的患者使用T-DM1輔助治療的3年iDFS率可高達91.4% ⁶。這提示著：對于新輔助治療后pCR的患者，可考慮乘勝追擊給予T-DM1強化輔助治療以降低復發風險；對于新輔助治療后non-pCR的患者，應采用升階梯的強化輔助治療策略。安全性方面，關于T-DM1可能導致的血小板降低，治療過程中臨床醫生應密切監測患者的反應，若發生血小板降低等不良反應，應及時干預。

本病例患者接受恩美曲妥珠單抗（T-DM1）強化輔助治療，術后定期隨訪，無復發轉移。

3、總結

新輔助治療為不同階段的乳腺癌患者創造了手術和后續治療的可能性。對于HER2+乳腺癌患者的新輔助治療，需注意治療的規范化以提高患者的pCR而改善遠期生存。對于新輔助治療后non-pCR的患者，強化輔助治療可提高遠期生存。期待未來更加優化的治療方案，造福更多的乳腺癌患者。