赫帕雙靶提升高齡HER2+局晚期乳腺癌患者新輔助治愈率，病理評估才是金標準

人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌占所有乳腺癌病例的20-25%。HER2+乳腺癌惡性程度高、預后差，尤其是晚期乳腺癌患者。自2002年抗HER藥物曲妥珠單抗獲批進入中國市場，改變了HER2+乳腺癌患者的治療格局。

隨著帕妥珠單抗2018年獲批進入中國市場，開啟了赫帕雙靶（曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗）治療時代，助力早期到晚期的患者長期生存獲益再上新臺階。本文為大家帶來一例來自真實世界的局晚期高齡HER2+乳腺癌的新輔助治療病例分享，以饗讀者。

患者，女，62歲，就診日期：2020年03月06日。

主訴：發現左乳腫物3日。

既往有高血壓病史，家族史無特殊。

左乳外上象限觸及一腫物，約5cm大小，質硬，表面欠光滑，邊界欠清，活動度一般；乳房皮膚未見凹陷及橘皮樣變，無潮紅；乳頭無凹陷及溢血。左側腋窩觸及一枚約4cm大小質硬淋巴結，同側鎖骨上下未觸及明顯腫大淋巴結；右側腋窩觸及一枚約3cm大小質軟淋巴結。

2020年03月06日，乳腺B超檢查提示：左側乳腺外上象限可探及一異常回聲團，大小約56×21mm，形態欠規則，邊緣不規則，可見成角，擬乳腺BI-RADs 5級；右側乳腺12點可探及局灶性病變回聲，大小約13×10mm，形態欠規則，邊緣尚規則，內見粗大鈣化灶，擬乳腺BI-RADs 4a級；左側腋窩探及多枚腫大淋巴結，最大約44×22mm，邊界清楚、光滑，淋巴門結構不清；右側腋窩探及多枚腫大淋巴結，最大約30×11mm，邊界清、光滑，淋巴門結構存在（圖1）。

圖1. 基線乳腺及腋窩淋巴結B超檢查圖像

左乳浸潤性癌，cT3N3cM0（IIIC期），分子分型為HER2+。

新輔助治療經過：

4周期THP治療：紫衫醇（135mg，周療12次）+HP（3周方案；曲妥珠單抗[首劑500mg，之后375mg]+帕妥珠單抗[首劑840mg，之后420mg]）。

乳腺、腋窩及鎖骨上淋巴結B超復查提示：新輔助治療期間與基線相比，患者乳腺腫瘤、腋窩及鎖骨上淋巴結逐漸縮小；4個周期新輔助治療后，乳腺腫瘤消失（表1）。

2020年06月05日，胸腹部和盆腔CT復查顯示：左側乳腺癌化療后局部未見明顯強化腫塊；左側腋窩多發稍腫大淋巴結，較前縮小；胸5、12椎體結節狀高密度結節及左側肩胛骨低密度影，較前相仿。腫瘤標志物復查顯示：AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、CA125正常；心臟B超復查顯示：EF為67%。

手術治療經過：

2020年06月11日，行左乳腺癌改良根治+左側鎖骨上下區淋巴結清掃+左側頸部IV、V區淋巴結清掃術。

術后病理提示：未發現腫瘤殘留。乳腺間質纖維結締組織增生玻璃樣變，散在灶性吞噬含鐵血黃素泡沫細胞形成，散在灶性淋巴細胞浸潤，間質偶見散在灶性鈣化。淋巴管及血管未見癌累及。乳頭及基底切緣未見癌累及。淋巴結未見癌轉移（左腋窩淋巴結：0/10，其中4枚淋巴結呈化療后改變）；左胸未見淋巴結及癌轉移（0/0）；左鎖骨下區淋巴結未見癌轉移（淋巴結：0/5）；左鎖骨上區淋巴結未見癌轉移（淋巴結：0/3）；左頸IV區淋巴結未見癌轉移（頸IV區淋巴結：0/7）；左頸V區淋巴結未見癌轉移（頸V區淋巴結：0/1）。新輔助治療后病理評估Miller-Payne分級G5（即病理完全緩解，pCR）。

術后輔助治療經過：

輔助化療：4個周期EC方案（表柔比星+環磷酰胺 ，每3周1次）。

輔助靶向治療：曲妥珠單抗（375mg）+帕妥珠單抗（420mg）。

輔助放療。

患者定期復查，未見乳腺腫瘤復發，雙側頸部及鎖骨上下窩未見腫大淋巴結，最近一次復查至2021年08月03日。

專家點評

王曦 教授

• 教授、乳腺科主任醫師、博士研究生導師、醫學博士、博士后

• 中山大學腫瘤防治中心乳腺癌單病種首席專家

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

• 中國抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會乳腺學組主任委員

• 廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會主任委員

• 廣東省精準醫學應用學會乳腺腫瘤分會主任委員

• 擅長乳腺癌綜合治療的研究；前哨淋巴結活檢的研究；三陰性乳腺癌系列研究；乳腺癌術后乳房重建的研究

• 主持國家自然面上項目4項、省級科研項目多項，發表SCI論文30余篇，其中JAMA主刊第一作者一篇（SCI45.5）

新輔助治療的價值毋庸置疑，已獲臨床醫生和患者廣泛認可。對于外科醫生，新輔助治療可降期縮瘤以降低手術難度和并發癥風險，提高保乳率，提供新輔助治療期間藥敏信息以指導后續治療方案。對于HER2+乳腺癌患者，新輔助治療減少外形破壞，增強治療信心，提高長期生存獲益。

根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2021）》（以下簡稱《CSCO乳腺癌指南 2021》），對于腫塊較大（＞5cm）、腋窩淋巴結轉移、三陰性、HER2+（腫塊＞2cm）或有保乳意愿但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳的患者，均可以考慮接受新輔助治療。本病例患者為HER2+局晚期乳腺癌，無法做到R0手術切除腫瘤，具有新輔助治療的指征。

關于HER2+乳腺癌新輔助治療方案的選擇，系列的重磅研究證實赫帕雙靶新輔助治療明顯提高這類患者的pCR率，奠定了赫帕雙靶在新輔助治療中的一線地位。在NeoSphere研究中，對比了THP與曲妥珠單抗+多西他賽新輔助治療HER2+乳腺癌患者的療效和安全性，結果顯示，THP組較曲妥珠單抗+多西他賽組患者的pCR率顯著提高（45.8% vs 29%，P=0.0141），且耐受性無差異¹。

另外，PEONY研究是一項主要在中國患者人群中驗證赫帕雙靶新輔助療效的III期臨床研究，結果驗證了NeoSphere的結果，顯示THP組較曲妥珠單抗+多西他賽組患者pCR率顯著提高（39.3% vs 21.8%，P=0.0014），且耐受性無差異²。基于NeoSphere、PEONY等研究令人鼓舞的數據，《CSCO乳腺癌指南 2021》推薦TCbHP方案和THP方案為HER2+乳腺患者新輔助治療首選方案（均為I級推薦）。

本病例為HER2+局晚期高齡乳腺癌患者，為爭取手術機會而采取了THP-ddEC新輔助方案。經過4個周期THP新輔助治療后復查，乳腺病灶已完全消失，但影像學結果顯示腋窩和鎖骨上淋巴結仍有殘存病灶，本應序貫原定的ddEC方案，但因患者強烈要求行手術治療。

幸運的是，患者術后病理顯示達到pCR，且腋窩和鎖骨上均無殘余病灶。因患者屬于高齡，且已經達到pCR，故在術后將原ddEC改為了4程EC三周方案，序貫HP三周方案。在這例患者的新輔助治療中，我們見證了赫帕雙靶優秀的療效和安全性，而在新輔助療效評價的過程中，術前影像學評價和術后病理評價不一致，這提示著在新輔助治療過程中，僅從影像學檢查結果評估存在局限性，需要術后病理評估進一步完善優化。

因此，臨床上病理評價是新輔助治療的療效評價的金標準。另外，本病例從真實世界也進一步驗證了足療程的赫帕雙靶新輔助治療是HER2+局晚期乳腺癌患者的標準治療方案，為這類患者提高手術和治愈機會。