肝動脈灌注化療或可為肝癌患者帶來新的治療方案

肝動脈灌注化療(Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy,HAIC)是將抗腫瘤藥物通過端導管直接注入肝動脈，使腫瘤持續接觸高濃度化療藥物，不僅能最大程度殺傷腫瘤細胞，且能通過肝臟的首過效應降低化療藥物的全身毒性。

 

盡管肝動脈栓塞化療（TACE）是目前公認的肝癌非手術治療中最常用的方法之一，但HAIC與TACE互為補充，HAIC在肝癌腫瘤大于7cm或者合并門脈血管侵犯等患者中有明顯獲益，在晚期肝癌的介入治療中占據一席之地，已被寫入指南。下文為大家闡述HAIC在肝細胞癌（HCC）中的一些重要研究結果。

對比索拉非尼

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，能夠延緩晚期HCC患者疾病進展，延長患者生存。中山大學趙明教授^[1]為比較靜脈輸注氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑的HAIC（FOLFOX-HAIC）與標準一線索拉非尼治療的晚期HCC患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），入組了412名晚期HCC患者，其中232名患者接受索拉非尼治療，180例患者接受FOLFOX-HAIC。

結果顯示，FOLFOX-HAIC組的中位PFS和OS明顯長于索拉非尼組，差異有統計學意義，不良反應方面HAIC組也具有明顯優勢。盡管為回顧性研究，但該研究結論提示FOLFOX-HAIC對晚期HCC患者的生存有潛在獲益，后續前瞻性隨機試驗也已展開。

FOHAIC-1是一項FOLFOX-HAIC方案介入治療對比索拉非尼分子靶向治療應用于進展期HCC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗。260例符合要求的患者納入意向治療（ITT）人群，其中130例患者隨機接受FOLFOX-HAIC治療和132例患者接受索拉非尼治療。82.8%的患者存在大血管侵犯伴（84.6%）或不伴（81.1%）肝外轉移（P=0.446）。

數據截止時，FOLFOX-HAIC組79例患者死亡，索拉非尼組111例，接受FOLFOX-HAIC治療的患者和接受索拉非尼治療的患者的中位OS分別為13.9個月和8.2個月（HR=0.408,95% CI 0.301-0.552,P<0.001）。研究證實，相較于索拉非尼，FOLFOX-HAIC一線治療晚期HCC能獲得更優的療效和生存結局，提示該方案可能是一個比索拉尼非更好的選擇。

 

對比TACE

TACE在不能切除的中晚期肝癌中臨床應用廣泛，然而，TACE對腫瘤＞7cm以上的肝癌患者來說療效差強人意，有研究者認為對于這部分患者來說HAIC可能是比TACE更有前景的治療方法。

一項對比FOLFOX-HAIC與TACE治療不可切除大肝癌腫瘤（總直徑＞10cm且最大病變直徑＞7cm）患者的前瞻性II期臨床研究^[2]，共招募了79例患者，其中HAIC組38例，TACE組41例，與TACE組相比，HAIC組表現出更高的部分緩解率（PR）和疾病控制率（DCR）（52.6% vs. 9.8%,P＜0.001；83.8% vs. 52.5%,P=0.004)。HAIC和TACE組的中位疾病進展時間（TTP）分別為5.87和3.6個月（HR=2.35，95% CI 1.16-4.76,P=0.015），HAIC組的不良反應發生率明顯低于TACE組。

今年發表的由石明教授團隊牽頭的FOLFOX-HAIC對比TACE治療大肝癌的III期隨機臨床試驗^[3]，共入組315例無大血管侵犯或肝外擴散的不可切除的HCC患者（最大直徑≥7cm），隨機1:1分組接受TACE或HAIC治療。研究主要終點為OS。數據顯示，FOLFOX-HAIC組的中位OS為23.1個月，較TACE組的16.1個月顯著延長7個月（HR=0.58；95% CI 0.45-0.75；P＜0.001）。

FOLFOX-HAIC組的客觀緩解率（ORR）顯著高于TACE組（46% vs 18%；P＜0.001），中位PFS較TACE組顯著延長4.2個月（9.6 vs 5.4個月，HR=0.57，95% CI 0.45-0.72；P＜0.001）。在不良事件方面，TACE組發生率高于FOLFOX-HAIC組（30% vs 19%，P=0.03）。結果表明，與TACE相比，FOLFOX-HAIC可顯著改善不可切除大肝癌患者的OS，而且安全性方面占優勢。

盡管基于以上數據以上，對于不可切除的大肝癌，HAIC治療的療效和安全性方面似乎優于TACE，但仍需要更多研究來證實。且TACE仍有廣泛的適用人群，和獨特的優勢。兩者各有利弊，聯合起來也可相輔相成。

聯合治療

（1）聯合靶向

SILIUS研究是一項隨機、開放標簽的III期研究，比較了索拉非尼聯合低劑量順鉑加氟尿嘧啶HAIC對比索拉非尼單藥治療晚期HCC患者^[4]。結果顯示兩組之間的OS無顯著差異（11.8個月vs 11.5個月；HR 1.009；P=0.955）。然而，SILIUS研究的亞組分析表明，索拉非尼聯合HAIC對有門靜脈侵犯的晚期HCC患者的生存率有獲益。

由中國肝膽外科專家牽頭開展的索拉非尼聯合FOLFOX-HAIC對比單獨索拉非尼治療伴有門脈侵犯，肝功能Child-Pugh A級，ECOG體力狀態評分0-2分的晚期HCC患者的隨機III期臨床研究^[6]結果顯示，中位隨訪10個月，聯合組（n=125）的中位OS為13.37個月，而索拉非尼組的中位OS為7.13個月(HR 0.35；95% CI 0.26-0.48；P<0.001)。

聯合組的ORR遠高于索拉非尼組（40.8% vs. 2.46%；P＜0.001），中位PFS也更優（7.03個月 vs 2.6個月；P<0.001）。不良反應方面，聯合組較常見的3/4級不良事件包括中性粒細胞減少（9.68% vs 2.48%）、血小板減少（12.9vs 4.96%）和嘔吐（6.45% vs 0.83%）。

（2）聯合靶向+免疫

一項回顧性研究評估了FOLFOX-HAIC+侖伐替尼+帕博利珠單抗（PLH組）對比侖伐替尼+帕博利珠單抗（PL組）一線治療不可切除HCC患者的療效和安全性。中位隨訪時間為18.6個月，PLH組（n=84）的中位OS為17.7個月，PL組（n=86）為12.6個月（HR 0.52；95% CI 0.36-0.75；P=0.001）。PLH組的中位PFS為10.9個月，PL組為6.8個月（HR 0.61；95% CI 0.43-0.85；P=0.001），且不良反應可控。

前期回顧性研究證實了特瑞普利單抗+HAIC+侖伐替尼治療晚期肝癌療效顯著。石明教授團隊開展了一項前瞻性Ⅱ期研究探究特瑞普利單抗+FOLFOX-HAIC+侖伐替尼治療晚期HCC的療效和安全性。中位隨訪時間為11.2個月，中位PFS期為10.5個月，中位OS尚未達到。

mRECIST標準評估的ORR高達66.7%，其中5例（13.9%）患者達到完全緩解（CR）。中位緩解持續時間（mDoR）為12.1個月。8例患者可降期轉化為可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手術切除，其中1例達到了病理完全緩解（pCR）。未出現治療相關的死亡。

由顧仰葵教授牽頭的HAIC聯合卡瑞利珠單抗+阿帕替尼一線治療BCLC-C期HCC患者的療效和安全性的前瞻性II期研究共入組26例患者，mRECIST標準評估的ORR為76.92%，DCR為 92.31%。6個月PFS率為73.7%，1年生存率則高達90.7%。盡管樣本量較少，但數據比較驚艷。

（3）聯合TACE

一項比較單純TACE對比與HAIC聯合治療無遠處轉移的不能手術的HCC患者的療效和安全性的回顧性研究的結果顯示，單純TACE組（n=39）與TACE+HAIC組（n=45）的DCR差異無統計學意義（70.3% vs 86.7；P=0.068）。但兩組的ORR有顯著差異（45.9% vs 68.9%，P=0.036）。

聯合組和中位PFS明顯優于單純TACE組（8.0個月vs 4.5個月;P=0.00049）。盡管該研究的入組并不是隨機的，納入患者數量較少，但TACE聯合HAIC治療對于無遠處轉移且不能手術切除的肝癌患者來說可能是一直潛在的更優方案。但目前尚無相關III期臨床研究來驗證。

目前，中國臨床上多使用FOLFOX-HAIC，一般持續給藥46小時。近年來，HIAC逐漸在肝癌局部治療中嶄露頭角，甚至在轉化治療中也可能具有潛在優越性,但仍需要更加深入的研究。TACE與HAIC是介入治療的兩種主要形式，各有利弊，如何根據個體疾病特性，選擇最好的方法或最佳的組合方案使患者利益最大化是需要我們不斷探索的問題。

參考文獻：

1. Lyu N, Kong Y, Mu L, Lin Y, Li J, Liu Y, Zhang Z, Zheng L, Deng H, Li S et al: Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin vs. sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018, 69(1):60-69.

2. He MK, Le Y, Li QJ, Yu ZS, Li SH, Wei W, Guo RP, Shi M: Hepatic artery infusion chemotherapy using mFOLFOX versus transarterial chemoembolization for massive unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective non-randomized study. Chinese journal of cancer 2017, 36(1):83.

3. Li QJ, He MK, Chen HW, Fang WQ, Zhou YM, Xu L, Wei W, Zhang YJ, Guo Y, Guo RP et al: Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2021:Jco2100608.

4. Kudo M, Ueshima K, Yokosuka O, Ogasawara S, Obi S, Izumi N, Aikata H, Nagano H, Hatano E, Sasaki Y et al: Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial. The lancet Gastroenterology & hepatology 2018, 3(6):424-432.

5. Kondo M, Morimoto M, Kobayashi S, Ohkawa S, Hidaka H, Nakazawa T, Aikata H, Hatanaka T, Takizawa D, Matsunaga K et al: Randomized, phase II trial of sequential hepatic arterial infusion chemotherapy and sorafenib versus sorafenib alone as initial therapy for advanced hepatocellular carcinoma: SCOOP-2 trial. BMC cancer 2019, 19(1):954.

6. He M, Li Q, Zou R, Shen J, Fang W, Tan G, Zhou Y, Wu X, Xu L, Wei W et al: Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019, 5(7):953-960.