篤行不怠｜胃食管癌免疫治療的進階史

胃食管癌治療現狀

雖然有進一步改進的空間，但傳統的手術、放療和化療無法實現極大地改善癌癥患者的療效，因此需要探索新的治療方法。近年來，人們將目光更多地集中在腫瘤免疫療法。免疫療法的成功革命性地改變了癌癥治療的效果，在肺癌、黑色素瘤等領域照亮了患者的生存之路。

免疫療法與傳統的手術、放療和化療并列齊驅，成為治療癌癥的四大支柱。雖然“免疫療法”是一個廣泛的術語，但目前主要指的是免疫檢查點抑制劑(ICI)。將ICI納入EC和GC的治療已經取得了進展，改寫了EC和GC的治療模式。

免疫原性

免疫系統在控制腫瘤生長和進展中發揮著重要作用。癌癥基因組圖譜（TCGA）項目對295例原發性胃腺癌和164例EC進行了全面的分子評估。在GC中，TCGA組鑒定出了基因組和分子類型，主要有兩種GC—EpsteinBarr病毒（EBV）感染腫瘤和微衛星不穩定腫瘤（MSI）—能上調免疫相關遺傳通路。EBV感染的GC亞型表現為較高頻率的PIK3CA突變、DNA極度高甲基化、JAK2、程序性死亡-配體1（PD-L1）和PD-L2擴增。

此外在切除的腫瘤中也可以發現腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），這與預后密切相關。同時在接受新輔助化療的EC患者中，有應答者的TIL密度高于無應答者，因此CD3+細胞密度被發現是一個獨立的預后因素。腫瘤中存在的TIL所證明的免疫反應不足以完全消除腫瘤，免疫逃逸已經發生。

PD-L1作為最引人注目的免疫逃逸生物標志物，已被證明在食管鱗狀細胞癌（ESCC）進展中發揮關鍵作用。PD-L1作為一種預測性生物標志物，除了反映免疫原性外，還具有治療相關性。PD-L1聯合陽性評分（CPS）是所有PD-L1表達細胞（腫瘤細胞、淋巴細胞、巨噬細胞）與所有腫瘤細胞數量的比值，與最初使用的腫瘤比例評分（TPS）相比，被證明是一種更好的預測性生物標志物。

胃食管癌后線免疫治療

ICI最早在化療難治性EC和GC中進行了臨床試驗。帕博利珠單抗治療晚期EC和GC的早期評估結果顯示均具有令人鼓舞的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）分別為33%和30%。基于這一結果，研究者進一步開展了II期KEYNOTE-059研究。該研究納入了既往接受過二線及以上治療的轉移性GC患者，以評估帕博利珠單抗的療效。結果顯示ORR為16.4%，PD-L1陽性患者的ORR為22.7%，而PD-L1陰性患者的ORR為8.6%。

ATTRACTION-2研究納入了既往兩次全身治療失敗的晚期胃/食管胃交界部癌（GC/GEJC）患者，接受納武利尤單抗或安慰劑治療。2年隨訪結果顯示納武利尤單抗顯著降低死亡風險38%，兩組的中位總生存期（OS）為5.26 vs 4.14個月（HR 0.62，P＜0.0001）。納武利尤單抗組的1年生存率達27.3%（化療組為11.6%），2年生存率為10.6%（化療組為3.2%）。

抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）和抗程序性死亡受體1（PD-1）免疫聯合療法在臨床前研究中表現出顯著的獲益。CheckMate-032是一項開放標簽、I/II期、多隊列試驗，評估納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗/伊匹木單抗聯合應用于有疾病進展或至少一種化療耐受不良的晚期胃食管癌患者的安全性和有效性。

160名患者參與隨機分配，分別接受納武利尤單抗3mg/kg（NIVO3）每2周，納武利尤單抗1mg/kg+伊匹木單抗3mg/kg（NIVO1 + IPI3）每3周，共4個周期，或納武利尤單抗3mg/kg+伊匹木單抗1mg/kg（NIVO3 + IPI1）每3周，共4個周期。所有方案之后每2周使用NIVO3，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。

該研究發現，在NIVO1 + IPI3治療的患者中觀察到最高的ORR為24%。NIVO3和NIVO3 + IPI1治療組的ORR分別為12%和8%。NIVO3組、NIVO1 + IPI3組和NIVO3 + IPI1組12個月的OS率分別為39%、35%和24%。NIVO1 + IPI3組≥3級不良事件發生率最高（47%），20%的患者因治療相關不良事件而停止治療。

KEYNOTE-181研究是一項全球多中心、隨機、對照、開放的III期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗對比單藥化療二線治療晚期或轉移性EC或GEJC的療效和安全性。全球隊列數據表明，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗組的中位OS為9.3個月，而單藥化療組的中位OS僅為6.7個月，達到了主要研究終點之一。在ESCC中，帕博利珠單抗組的OS也有臨床意義上的改善，達到8.2個月，化療組為7.1個月（HR 0.78；95% CI 0.63-0.96；P=0.0095）。

胃食管癌一線免疫治療

KEYNOTE-590是一項隨機、雙盲、III期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗聯合化療與安慰劑聯合化療對比用于一線治療局部晚期或轉移性食管癌（ESCC、腺癌和SiewertⅠ型GEJC）的療效和安全性。研究主要終點是OS和無進展生存期（PFS）。次要終點包括ORR，緩解持續時間（DoR）和安全性。

總的來說，該研究該研究達到了OS和PFS的主要終點，相比當前的標準一線化療方案，帕博利珠單抗聯合治療方案在整體研究人群，以及各研究亞組人群的治療中顯示了具有統計學意義和臨床意義的OS和PFS的改善。其中，亞洲人群在OS（HR=0.64，95%CI 0.51-0.81）和PFS（HR=0.59，95%CI 0.47-0.73）方面的獲益更為顯著。

CheckMate-649和ATTRACTION-4研究評估了納武利尤單抗聯合化療一線治療晚期胃食管癌患者的療效。CheckMate-649研究是一項隨機III期臨床試驗，在既往未經治療的局部晚期或轉移性GC/GEJC（HER2陰性或未知）患者中評估基于奧沙利鉑的一線化療（FOLFOX或CAPOX），化療加納武利尤單抗或伊匹木單抗/納武利尤單抗的療效和安全性。

根據PD-L1表達（≥1%或<1%）、ECOG表現狀況、地理區域和化療方案對患者進行分層。研究主要終點為與單獨化療相比，納武尤利單抗聯合化療用于PD-L1 CPS≥5患者的OS，以及基于盲態獨立中心審查委員會（BICR）評估的PFS。

關鍵次要終點包括接受納武利尤單抗聯合化療治療的CPS≥1患者以及所有隨機患者的OS，以及接受納武利尤單抗聯合伊匹木單抗對比單獨化療治療患者的OS及至癥狀惡化時間（TTSD）。

最終結果表明，對于CPS≥5 的患者，納武利尤單抗聯合化療組的中位OS為14.4個月，與單獨化療組相比（11.1個月），死亡風險降低29%，；納武利尤單抗聯合化療組的中位PFS為7.7個月，與單獨化療組相比（6個月），癌癥進展或死亡風險降低32%；雙主要終點均以P<0.0001的結果通過了假設檢驗。ATTRACTION-4與CheckMate-649研究相似，不同之處在于它僅在亞洲患者中進行，這項研究并沒有發現與CheckMate-649相似的OS改善，但證實了PFS的明顯改善。

盡管CheckMate-649和 ATTRACTION-4研究都提示一線PD-1抑制劑聯合化療能有獲益，但是這些研究入組中國人群有限，對中國人群的指導意義尚有待商榷。ORIENT-16是中國首個證實免疫聯合化療一線治療晚期GC全人群顯著獲益的隨機雙盲III期研究。結果顯示，信迪利單抗聯合化療在全人群中顯示出OS顯著獲益和PFS顯著延長。各亞組包括不同CPS表達人群OS均獲益。

HER-2陽性GC是一類特殊類型的GC，約占全部GC的15%左右。KEYNOTE-811是帕博利珠單抗聯合化療+靶向治療用于HER2陽性轉移性GC/GEJC的隨機III期臨床研究。研究結果顯示，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療的ORR達到74.4%，較安慰劑+曲妥珠單抗+化療組提高了22.7%。基于該研究結果，2021年5月，美國FDA加速批準帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療用于HER-2陽性晚期GC的一線治療。

食管鱗狀細胞癌一線免疫治療

如上所述，免疫治療已被證明對ESCC有效。最近，有許多研究著眼于抗PD-1療法在這一EC亞群一線治療中的應用。隨機、雙盲、安慰劑對照、III期臨床試驗ESCORT-1st研究，旨在評估卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和順鉑對比安慰劑聯合紫杉醇和順鉑一線治療的有效性和安全性。

其研究結果顯示，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯合化療可顯著延長患者的中位OS（15.3月vs 12.0月），降低30%的死亡風險，同時也顯著延長患者的中位PFS（6.9月vs 5.6月），降低44%的疾病進展風險。卡瑞利珠單抗聯合化療組患者的ORR更高（72.1% vs 62.1%），持續緩解時間更長（DoR，7.0個月 vs 4.6個月）。

此外，JUPITER-06研究納入514例初治的晚期或轉移性ESCC患者，按1:1隨機分配到特瑞普利單抗聯合紫杉醇+順鉑化療（TP方案）或安慰劑+TP方案組。與安慰劑相比，特瑞普利單抗的OS有顯著改善，中位OS分別為17.0 vs. 11.0個月，1年OS率分別為66.0% vs. 43.7%。與安慰劑相比，特瑞普利單抗在PFS方面也有顯著改善。

局部晚期食管癌免疫治療

CheckMate-577是一項III期試驗，旨在評估納武利尤單抗作為輔助治療用于新輔助同步放化療（CRT）后序貫手術，術后未達pCR的可切除局部晚期EC/GEJC患者的療效與安全性。研究共入組了794例患者，2∶1隨機分配至接受納武利尤單抗或安慰劑治療，總計治療時長為1年。

接受納武利尤單抗治療的89例（17%）患者和接受安慰劑治療的40例（15%）患者檢測到PD-L1陽性（TPS≥1%）。分析表明，57%的納武利尤單抗組患者和54%的安慰劑組患者基線PD-L1 CPS≥5。首次分析發現，至少隨訪6.2個月時，納武利尤單抗輔助治療使患者的中位無病生存期（DFS）翻倍，達22.4個月，可降低31%疾病復發或死亡風險（對照組11.0個月，HR=0.69，P=0.0003）。

與GEJC相比，EC患者的疾病復發或死亡的HR更有利，盡管隨著隨訪時間的延長，納武利尤單抗優于原始HR（0.87）。基于該研究結果，納武利尤單抗于2021年5月在美國獲批，成為全球首個EC輔助免疫療法。

EORTC VESTIGE、KEYNOTE-585等試驗正在進行中，以評估檢查點抑制劑在局部晚期胃食管癌中的作用，期待這些試驗的結果。

小結

近年來，免疫療法，特別是ICI聯合治療已經改變了許多癌癥的治療模式。在EC和GC中我們也看到了ICI的影響力，在一定程度上已經成為了治療標準。在免疫治療中，識別預測反應的生物標志物是一個重要的挑戰，免疫治療方案的選擇，以及篩選最有可能獲益的患者將是未來的研究方向。