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GEMSTONE-302研究究竟展現了何種獲益？一文理清！
2021年12月20日，舒格利單抗注射液（商品名：擇捷美）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于聯合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療以及聯合紫杉醇和卡鉑用于轉移性鱗狀NSCLC患者的一線治療，成為首款同時獲批非鱗狀與鱗狀的免疫檢查點抑制劑。
“醫學界腫瘤頻道”誠邀福建省腫瘤醫院何志勇教授對NSCLC免疫治療現狀進行深度剖析，并對舒格利單抗臨床應用經驗和前景進行分享。
談到NSCLC一線治療的變更和進展，何志勇教授表示：“在過去接近20年的時間里，國內臨床主要以采用含鉑雙藥化療作為NSCLC一線治療的方案，雖然能夠帶給患者一定的獲益，但總生存（OS）均不超過12個月。同時由于化療藥物對于腫瘤殺傷作用存在一定限制以及化療所帶來的毒副作用使得一部分患者無法長期接受治療，因此在免疫治療出現前，這類患者的臨床治療需求是非常迫切的。”
隨著近幾年來，免疫檢查點抑制劑不斷研發和步步推進，免疫單藥治療、免疫聯合化療或雙免疫治療等多種免疫治療方案，相比傳統化療在療效上普遍有顯著提升，此外免疫治療的獨特機制優勢，能夠讓部分患者達到緩解、持久獲益、長期生存，這也是大量臨床研究和真實世界數據所證實的，免疫治療的出現使得晚期NSCLC患者的長期生存成為了可能——“晚期NSCLC能夠活過三年甚至五年，這在過去的臨床治療當中都是不敢想像的。”何志勇教授補充道。
因此，目前國內外NSCLC診療指南，普遍對免疫治療用于驅動基因陰性晚期NSCLC患者給予高級別的推薦，臨床則需要根據患者的組織學類型、PD-L1表達水平、患者治療意愿和藥物可及性等因素，選擇適合患者的最佳方案。目前已經有多種PD-1/L1抑制劑獲批用于晚期NSCLC一線治療。
何志勇教授說道：“在現在這樣一個免疫治療價值已經被廣泛認同和確認的大背景之下，舒格利單抗躋身NSCLC一線標準治療選擇，既是我們臨床醫生意料之中，也給我們帶來了更多的選擇和驚喜。”
GEMSTONE-302是一項多中心、隨機、雙盲臨床III期研究，評估舒格利單抗聯合化療（非鱗癌：卡鉑+培美曲塞；鱗癌：卡鉑+紫杉醇），對比安慰劑聯合化療，在未經一線治療的IV期NSCLC患者中的有效性和安全性，且研究同時納入了鱗癌與非鱗癌患者，最終有479例患者入組。“
這與其它PD-1/L1抑制劑開展NSCLC臨床研究時，往往將鱗癌/非鱗癌患者分開進行兩項研究是非常不同的。這種設計體現了研究者先進的設計理念，同時鱗癌/非鱗癌患者獲益是否相同等臨床問題能夠得到更加強有力的解答和佐證。”何志勇教授談道。
數據顯示在所有患者中，舒格利單抗聯合化療組經研究者評估的中位無進展生存期（PFS）為9.0個月，顯著優于安慰劑聯合化療組的4.9個月（HR=0.48, p<0.0001），12個月PFS率為36.4% vs. 14.8%；OS數據尚未成熟，但目前兩組中位OS為22.8個月vs. 17.7個月（HR=0.67, 95% CI: 0.50-0.90，未經正式統計學檢驗），24個月OS率為47.1% vs. 38.1%，舒格利單抗已體現獲益趨勢；兩組客觀緩解率（ORR）為63.4% vs. 40.3%，中位緩解持續時間（DoR）為9.8個月 vs. 4.4個月[1]。
研究亞組分析發現，兩組的鱗癌患者中位PFS為8.3個月 vs. 4.8個月（HR=0.34），非鱗癌患者中位PFS為9.6個月vs. 5.9個月（HR=0.59），提示舒格利單抗聯合化療，在不同組織學類型患者中均有顯著的PFS獲益。在不同PD-L1表達亞組中，舒格利單抗聯合化療也都體現顯著獲益，兩組患者PD-L1 TPS<1%亞組的中位PFS為7.4個月vs. 4.9個月（HR=0.55），PD-L1 TPS為1%-49%亞組的中位PFS為8.8個月 vs. 4.8個月（HR=0.53），PD-L1 TPS≥50%亞組的中位PFS為12.9個月vs. 5.1個月（HR=0.41）。
何志勇教授表示：“即使是TPS<1%的這部分人群也能夠從舒格利單抗中獲益，顛覆了既往對免疫治療的認知。不管是從GEMSTONE-302研究的整體數據還是亞組分析數據上來看，舒格利單抗都能夠覆蓋晚期NSCLC的全人群，為我國晚期NSCLC患者帶來了全新希望和治療選擇。”
除了療效數據展現的顯著優勢之外，GEMSTONE-302研究的安全性數據也使人“眼前一亮”。安全性方面的數據顯示，舒格利單抗聯合化療的安全性良好，未發現新的安全性信號；兩組患者治療中出現的不良事件（TEAEs）發生率相當，≥3級TEAEs的發生率分別為64.1%和61.6%，兩組因TEAEs導致的死亡發生率相當（5.9% vs. 5.7%）。
在免疫相關不良事件（irAEs）方面，舒格利單抗組整體的irAEs發生率為25.0%，絕大多數程度輕微，≥3級irAEs的發生率僅為4.1%，提示irAE對治療影響較小。
何志勇教授說道：“舒格利單抗作為目前唯一保留Fc段抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP）作用的PD-L1抑制劑，由于其本身的作用機制以及結構優化，安全性表現可能更佳，尤其是在肺部irAEs方面可能優于PD-1抑制劑[2]。在臨床的實際應用當中，臨床醫生應該遵循相關指南指定的評估和處理原則，及時發現、盡早干預，如遇危重癥情況則進行多學科處理。”
基于GEMSTONE-302研究展現的顯著獲益，舒格利單抗一線治療NSCLC的適應癥已經正式獲NMPA批準，不管是從療效還是經濟學角度，舒格利單抗都顯示出獨特的優勢。
“有別于其它國產免疫檢查點抑制劑，舒格利單抗是目前唯一獲批用于NSCLC一線治療的創新原研PD-L1抑制劑。同時，舒格利單抗沖破了進口PD-L1抑制劑的高昂價格的‘桎梏’，使得更多患者能夠從舒格利單抗聯合標準化療中獲益，并且能為包括小細胞肺癌在內的其它肺癌類型帶來治療前景和潛力，為日后的更加豐富和強力的聯合治療模式夯實基礎。舒格利單抗適應癥全面覆蓋、不限PD-L1表達水平的優勢，將使舒格利單抗一線治療應用基本不受限，從而惠及更多患者，其廣闊應用前景令人期待。”何志勇教授談道。
審批號：PP-CEJ-CHN-0057
參考文獻：
[1].Caicun, zhou, et al,. WCLC 2021, MA 13.07
[2].Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18（24）:6580-7 ；Kipp Weiskopf, et al. MAbs. 2015;7（2）:303-10.
福建省腫瘤醫院 胸部腫瘤內科25區行政主任
福建醫科大學 副教授
美國希望之城（city of hope ）國家癌癥中心 高級訪問學者
中國醫藥教育協會腫瘤轉移專業委員會 副主任委員
CSCO腫瘤免疫治療專家委員會 常務委員
CSCO非小細胞肺癌專家委員會 委員
福建省基層腫瘤防治分會 主任委員
福建省海峽腫瘤臨床協作分會 主任委員
福建省醫學會疼痛學分會常委，癌痛學組組長
福建省抗癌協會肺癌專業委員會 常委
福建省化療質控中心委員
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