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前列腺癌抗雄治療需要重視這點！
二代抗雄藥物給無數處于治療困境的前列腺癌患者帶來曙光，然而，在診斷為前列腺癌的老年男性中，第二代抗雄激素（AAs）與抑郁風險增加有關嗎?
近日，JAMA Oncology雜志發布了一項關于二代抗雄治療藥物與前列腺癌患者抑郁風險（Association of Second-generation Antiandrogens With Depression Among Patients With Prostate Cancer）為主題的研究。
通俗地講，新型內分泌藥物可能增加抑郁的發生風險，那么在疾病治療與抑郁發生之間，如何找到最優解？
本研究通過回顧性隊列研究觀察未使用內分泌治療、使用傳統內分泌治療以及使用過二代抗雄治療的前列腺癌患者與抑郁發生的關系，最終發現與僅接受傳統內分泌治療或不接受內分泌治療的患者相比，接受第二代抗雄藥物治療的前列腺癌患者出現抑郁的風險顯著增加。具體研究內容，讓我們來細看研究~
為了探索二代抗雄激素（AAs）與抑郁癥之間的關系，MD Anderson腫瘤研究中心及美國貝勒醫學院的研究者們通過美國國家癌癥中心、SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）數據庫（美國國家癌癥研究所監測，流行病學和最終結果數據庫）、德克薩斯州腫瘤登記及醫療保險數據庫等回顧性分析了2011年1月至2015年12月12月內診斷為前列腺癌且無第二原發腫瘤的66歲及以上患者的臨床資料，將診斷前列腺癌之前接受過任何形式的內分泌治療以及診斷為抑郁癥的人群排除在外，最終本回顧性隊列共納入30069名患者。
回顧性隊列篩選流程圖
從前列腺癌診斷日期開始評估激素輔助治療（HT）的使用，依據是否使用過二代抗雄治療分為三組，即沒有使用過任何形式的HT（無HT組）、使用過HT但沒有使用過任何第二代抗雄治療（AA）定義為傳統HT組，以及使用過任何第二代AA而沒有使用過其他HT的人（第二代AA組）分為三組。
根據時變風險變量（time-varying exposure variable）將暴露于內分泌治療的個體分為既定組別。并根據HT 使用的累積持續時間進行分層，定義為 1-6月、7-12月和超過12個月。
研究結果顯示，在30069例患者中，17710人（59%）未接受HT治療，11311人（38%）只接受傳統HT治療，1048人（3%）使用第二代AA。不同暴露組的基線特征在未經逆概率加權（IPTW）時所有變量的差異均具有統計學意義（如下圖）。
IPTW調整后除診斷年份、年齡、種族和婚姻狀況外，所有標準化差異均小于10%，無HT組和第二代AA組的差異約為20%。IPTW調整后，二代AA組的年齡較大，（≥81歲患者比例：二代AA組24%；傳統HT組18%；無HT組7%），且存在晚期特征（如遠處病變：第二代AA組為24%；傳統HT組8%；無HT組0.7%）。
診斷后的中位隨訪時間為3.8年（0.5-7年）。第二代AA組與傳統HT組和無HT組相比，1年和2年的抑郁累積發生率最高（如下圖）。在前列腺癌診斷后6個月起，通過競爭風險法估計抑郁的累積發生率如下表。
對于初診時即為轉移的前列腺癌（mPC）患者，與傳統HT （11.49%；95% CI 9.46% – 13.73%）和無HT組（12.65%；95%CI 7.40%-19.38%）抑郁發生率相比，第二代AA組2年累計抑郁發生率（17.20%；95% CI 14.20%-20.46%）最高。IPTW多變量調整Cox比例風險分析顯示，傳統HT組和第二代AA組與無HT組相比，抑郁風險均有統計學意義上的增加（如下表）。此外，接受第二代AA治療的患者比僅接受傳統HT治療的患者更容易患抑郁癥（HR, 2.26；95%CI 1.88-2.73；P＜0.001)。
綜上，該隊列研究得出結論：相比傳統HT或未接受過HT治療的前列腺癌患者，接受第二代AA治療的患者抑郁癥的發生率增加了2倍。
專家點評
本研究結果表明，與傳統的單純HT或不使用HT相比，使用第二代AAs與臨床顯著增加抑郁風險相關。
從納入人群來看，除了既往使用過內分泌治療或者診斷過抑郁癥的患者外，基本均納入本研究，包括診斷時伴/不伴遠處轉移的前列腺癌患者。研究結果也證實，在真實世界中，絕大多數接受內分泌治療的患者還是以傳統內分泌治療為主，當然，這與本研究時間跨度及二代AA上市時間等因素相關。此外，年齡較大的患者（≥81歲）更傾向于二代內分泌藥物的治療。
作為臨床醫生，我們在關注前列腺癌患者“活得長”的同時，還要關注患者“活得好”的問題。內分泌治療是前列腺癌治療中重要的一部分，是絕大多數前列腺癌患者長期使用的治療方式。如今新型內分泌藥物以其優越的療效、延長復發進展時間，使患者獲得“長生存”以及目前醫保的可及性等，已經獲得了各大指南的優先推薦。
而對于應用新型內分泌藥物時，所引起的抑郁問題可能是臨床診療中常常忽視的問題。這項研究給我們的提示是：早期的抑郁篩查和積極的治療是臨床醫生可行的干預措施，可以大大提高患者的生活質量、改善臨床結局。此外，在溝通方面，應與患者討論使用第二代AA可能增加的抑郁風險，并應考慮對所有HT接受者進行抑郁篩查，特別是接受第二代AA治療的患者。
因此，進一步的前瞻性研究來確定抑郁對前列腺癌臨床結果的影響，以及該患者群體中預防、識別和治療抑郁的干預能力也是極有必要的。此外，本研究為回顧性研究，為66歲以上的老年男性，在接受第二代AA治療的男性更有可能患有晚期疾病，并在一線治療失敗后接受二線治療。
因此，第二代AA組可能更有可能經歷前列腺癌嚴重程度繼發的抑郁和不良的治療過程。另外，目前前列腺癌，尤其是晚期前列腺癌的“MDT診療模式”，適當增加精神心理方面專家對于此類患者也是有益處的。
李小江 教授
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天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科主任、主任醫師、博士研究生導師
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天津市中醫藥學會腫瘤專業委員會主任委員
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天津市抗癌協會腫瘤傳統醫學委員會副主任委員
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中國抗癌協會腫瘤傳統醫學專業委員會常務委員兼秘書長
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中華中醫藥學會腫瘤分會副秘書長兼委員
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中國抗癌協會第一屆青年理事會理事
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世中聯腫瘤經方治療研究專業委員會常務委員
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中國抗癌協會康復會中西醫結合腫瘤專業委員會常務委員
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