衛健委發布2022版《原發性肝癌診療指南》！這些臨床診療變化不能不知道

1月17日，國家衛生健康委員會官方網站發布了最新一版《原發性肝癌診療規范》，該診療規規范是繼2019年后的再度更新。由于國內、外在肝癌的診斷、分期及治療方面出現了許多符合循證醫學原則的高級別證據，尤其是適應中國國情的研究成果相繼問世，國家衛生健康委委托中華醫學會，結合肝癌臨床診治和研究的最新實踐，再次修訂并更新形成《原發性肝癌診療指南（2022年版）》。

本次指南更新最重要的是系統抗腫瘤治療。

一線抗腫瘤治療方案增加了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（達攸同）以及多納非尼。

中國肝癌臨床分期（CNLC）與治療路線圖

系統抗腫瘤治療的適應證主要為：①CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者；②不適合手術切除或TACE治療的CNLC Ⅱb 期肝癌患者；③TACE 治療抵抗或TACE 治療失敗的肝癌患者。

（1）阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗

阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗被批準用于既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝癌患者（證據等級2，推薦A）。IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組的中位生存時間和無進展生存期（Progression free survival，PFS）較索拉非尼組均有明顯延長，死亡風險降低34%，疾病進展風險降低35%。對于中國亞群人群，聯合治療組患者也有明顯的臨床獲益，與索拉非尼相比死亡風險降低47%，疾病進展風險降低40%。

（2）信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（達攸同）

信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（達攸同）已在我國被批準用于既往未接受過系統抗腫瘤治療的不可切除或轉移性肝癌的一線治療（證據等級2，推薦A）。ORIENT32 全國多中心Ⅲ期研究結果顯示，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（達攸同）療效顯著優于索拉非尼組，與索拉非尼組相比，聯合治療組死亡風險下降43%，疾病進展風險下降44%。

（3）多納非尼

多納非尼在我國已被批準用于既往未接受過全身系統性抗腫瘤治療的不可切除肝癌患者（證據等級2，推薦A）。與索拉非尼相比，多納非尼能夠明顯延長晚期肝癌的中位生存時間，死亡風險下降17%；多納非尼和索拉非尼兩組的中位PFS 相似，但多納非尼組具有良好的安全性和耐受性。最常發生的不良反應為手足皮膚反應、谷草轉氨酶升高、總膽紅素升高、血小板降低和腹瀉等。

（4）侖伐替尼

侖伐替尼適用于不可切除的肝功能Child-Pugh A 級的晚期肝癌患者（證據等級1，推薦A）。REFLECT 全球多中心臨床Ⅲ期對照研究顯示，其中位生存時間非劣于索拉非尼，研究達到非劣效終點[HR為0.92，95%CI為0.79-1.06]。侖伐替尼組中位PFS 顯著優于索拉非尼組，疾病進展風險下降34%。

（5）索拉非尼

索拉非尼是最早用于肝癌系統抗腫瘤治療的分子靶向藥物。多項臨床研究表明，索拉非尼對于不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存獲益（證據等級1，推薦A）。索拉非尼可以用于肝功能Child-Pugh A級或B 級的患者，但是相對于肝功能Child-Pugh B 級，Child-Pugh A 級的患者生存獲益比較明顯。

（6）系統化療

FOLFOX4 方案在我國被批準用于一線治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌（證據等級2，推薦A）。

（7）其他一線治療進展

（1）瑞戈非尼

瑞戈非尼被批準用于既往接受過索拉非尼治療的肝癌患者（證據等級1，推薦A）。

（2）阿帕替尼

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發的小分子靶向新藥，已被批準單藥用于既往接受過至少一線系統性抗腫瘤治療后失敗或不可耐受的晚期肝癌患者(證據等級2，推薦A)。

（3）卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗已被批準用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝癌患者的治療（證據等級4，推薦B）。

（4）替雷利珠單抗

替雷利珠單抗被批準用于至少經過一次全身抗腫瘤治療的肝癌患者的治療（證據等級4，推薦B）。

此次指南更新的另一重點是給出了當前肝癌領域最主要的研究方向：探索中晚期肝癌以手術為主的綜合治療新策略。

基于既往的大宗病例的數據，中晚期肝癌（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期）手術后總體生存雖然不令人滿意，但在缺乏其他有效的治療手段的情況下，手術切除仍可以使部分患者獲益（證據等級4，推薦C）。結合目前系統抗腫瘤治療的最新進展，系統抗腫瘤治療和/或局部治療控制腫瘤的效果可以為中晚期肝癌患者行根治性切除、降低術后復發和改善預后提供更多可能（證據等級4，推薦B）。因此，中晚期肝癌患者直接手術切除的策略需要重新認識。

轉化治療是將不可切除的肝癌轉化為可切除肝癌，是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長期生存的途徑之一。對于潛在可以切除的肝癌，建議采用多模式、高強度的抗腫瘤治療策略促其轉化。

（1）系統抗腫瘤治療：系統抗腫瘤治療的單獨或聯合應用是中晚期肝癌轉化治療的主要方式之一（證據等級4，推薦B）。肝癌緩解的深度、速度和持續時間以及器官特異性的緩解，是影響后續治療決策的重要因素。不同的藥物組合對肝臟組織和后續手術安全性的影響，需要更多的探索。

（2）局部治療：包括TACE（證據等級3，推薦B）、肝動脈置管持續化療灌注（證據等級4，推薦C）等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創造潛在手術切除機會，并且能夠轉化為生存獲益。放射治療聯合HAIC、HAIC 聯合TACE可以進一步提高轉化率。系統抗腫瘤治療聯合局部治療有望獲得更高的腫瘤緩解和更高的轉化切除率（證據等級4，推薦B）。

（1）經門靜脈栓塞（Portal vein embolization，PVE）

（2）聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）

（1）借助肝臟超聲顯像聯合血清AFP 進行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔6 個月進行1 次檢查。

（2）動態增強CT、多參數MRI 掃描是肝臟超聲顯像和/或血清AFP 篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。

（3）肝癌影像學診斷依據主要根據“快進快出”的強化方式。

（4）肝臟多參數MRI 檢查是肝癌臨床診斷、分期和療效評價的優選影像技術。

（5）PET-CT 掃描有助于對肝癌進行分期及療效評價。

（6）血清AFP 是診斷肝癌和療效監測常用且重要的指標。對血清AFP 陰性人群，可以借助PIVKAⅡ、miRNA 檢測試劑盒、AFP-L3 和類GALAD 模型進行早期診斷。

（7）具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的患者，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。

（1）肝切除術是肝癌患者獲得長期生存的重要手段。

（2）肝切除術的原則是完整切除腫瘤并且保留足夠體積且有功能的肝組織，因此完善的術前肝臟儲備功能評估與腫瘤學評估非常重要。

（3）一般認為肝功能Child-Pugh A 級、ICG-R15＜30%是實施手術切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標準肝臟體積的40%以上（伴有慢性肝病、肝實質損傷或肝硬化者）或30%以上（無肝纖維化或肝硬化者），也是實施手術切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多的剩余肝臟體積。術前評估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測定等。

（4）肝臟儲備功能良好的CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa期肝癌的首選治療是手術切除。在CNLC Ⅱb 期和Ⅲa 期肝癌患者中，不宜首選手術切除，但部分患者經謹慎術前多學科評估，仍有機會從手術切除中獲益。

（5）肝切除時經常采用入肝（肝動脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術；術前三維可視化技術有助于提高肝切除的準確性；腹腔鏡技術有助于減少手術創傷，但對于巨大肝癌、多發肝癌、位于困難部位及中央區緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經嚴格選擇后由經驗豐富的醫師實施。

（6）對于潛在可切除的肝癌，建議采用多模式、高強度的治療策略促其轉化。對于剩余肝臟體積較小的患者，可以采用ALPPS 或PVE 使剩余肝臟代償性增生的方法提高切除率。

（7）肝癌術后輔助治療以減少復發為主要目標。針對術后復發高危患者的TACE 治療可以減少復發、延長生存；術后口服槐耳顆粒也有助于減少復發、延長生存。此外，術后使用核苷類似物抗HBV 治療和α-干擾素等也有抑制復發、延長生存的作用。

（8）系統抗腫瘤治療、局部治療單獨或聯合在圍手術期的應用策略正在積極探索中。

（1）肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及消融治療的小肝癌患者。

（2）推薦UCSF 標準作為中國肝癌肝移植適應證標準。

（3）肝癌肝移植術后早期撤除/無激素方案、減少肝移植后早期鈣調磷酸酶抑制劑的用量、采用以mTOR 抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司）為主的免疫抑制方案等有助于減少腫瘤復發，提高生存率。

（4）肝癌肝移植術后一旦腫瘤復發轉移，病情進展迅速，在多學科診療基礎上的綜合治療，可能延長患者生存時間。

（1）消融治療適用于CNLC Ⅰa 期及部分Ⅰb 期肝癌（即單個腫瘤、直徑≤5cm；或2～3 個腫瘤、最大直徑≤3cm），可以獲得根治性的治療效果。對于不能手術切除的直徑3~7cm 的單發腫瘤或多發腫瘤，可以聯合TACE 治療。

（2）對于直徑≤3cm 的肝癌患者，消融治療的無瘤生存率和總生存率類似或稍低于手術切除，但并發癥發生率、住院時間低于手術切除。對于單個直徑≤2cm 肝癌，消融治療的療效類似于手術切除，特別是中央型肝癌。

（3）RFA 與MWA 在局部療效、并發癥發生率以及遠期生存方面，兩者無顯著差異，可以根據腫瘤的大小、位置來選擇。

（4）PEI 對直徑≤2cm 的肝癌遠期療效與RFA 類似。PEI的優點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點穿刺以實現藥物在瘤內彌散作用。

（5）消融治療后定期復查動態增強CT、多參數MRI 掃描、超聲造影和血清學腫瘤標志物，以評價消融效果。

（1）TACE 是肝癌常用的非手術治療方法，主要適用于CNLC Ⅱb、Ⅲa 和部分Ⅲb 期肝癌患者。

（2）提倡精細TACE 治療，以減少腫瘤的異質性導致TACE療效的差異。

（3）TACE 治療（包括cTACE 和DEB-TACE）必須遵循規范化和個體化的方案。

（4）提倡TACE 聯合消融治療、放射治療、外科手術、分子靶向藥、免疫治療和抗病毒治療等綜合治療，以進一步提高TACE 療效。

（5）對肝癌伴門靜脈主干或一級分支癌栓可以在TACE基礎上聯合使用門靜脈內支架置入術聯合碘-125 粒子治療或直接穿刺植入碘-125 粒子進行治療。

（1）CNLC Ⅲa 期肝癌患者，合并可切除門脈癌栓的肝癌可以行術前新輔助放射治療或術后輔助放射治療，延長生存；對于不能手術切除者，可以行姑息性放射治療，或放射治療與TACE 等聯合治療，延長患者生存。

（2）CNLC Ⅲb 期肝癌患者，部分寡轉移灶者可以行SBRT放射治療，延長生存；外放射治療也可以減輕淋巴結、肺、骨、腦或腎上腺轉移所致疼痛、梗阻或出血等癥狀。

（3）部分患者可以通過放射治療轉化獲得手術切除機會。

（4）肝腫瘤照射劑量：立體定向放射治療一般推薦≥45～60Gy/3～10Fx，常規分割放射治療一般為50～75Gy，照射劑量與患者生存密切相關。部分肝內病灶或肝外轉移灶可以行低分割放射治療，以提高單次劑量、縮短放射治療時間。

（5）正常組織的耐受劑量必須考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh 分級、正常肝（肝臟-腫瘤）體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等。

（6）IGRT 優于三維適形放射治療或調強放射治療，立體定向放射治療必須在IGRT 下進行。

（7）內放射治療是肝癌局部治療的一種方法。

（1）系統抗腫瘤治療的適應證：CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者，不適合手術切除或TACE 治療的CNLC Ⅱb 期肝癌患者，TACE 治療抵抗或TACE 治療失敗的肝癌患者。

（2）一線抗腫瘤治療方案可以選擇阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物（達攸同）、多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼或者含奧沙利鉑的系統化療。

（3）二線抗腫瘤治療方案，在我國可以選擇瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗或替雷利珠單抗。

（4）根據病情需要，可以應用中醫中藥，如槐耳顆粒等。

（5）在抗腫瘤治療的同時，抗病毒治療應貫穿治療全過程，同時酌情進行保肝利膽、支持對癥治療等。