2021年度改變腫瘤臨床實踐的五大研究

隨著對腫瘤發生發展機制研究的深入，腫瘤的治療也在經歷著快速變革。回首2021，腫瘤領域的研究碩果累累。讓我們一起回顧一下2021年那些進展帶來了臨床實踐的改變。

抗體藥物偶聯物（ADC）在乳腺癌治療中的成功快速推動了乳腺癌的治療變革。T-DXd (DS-8201)是新一代ADC的代表藥物，在關鍵II期DESTINY-Breast01研究中，T-DXd表現出持久的抗腫瘤活性。

DESTINY-Breast01是一項開放標簽、單臂、多中心的II期臨床研究，旨在評估DS-8201在經T-DM1治療后進展經病理學確認的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者中的療效和安全性。主要研究終點是獨立評審委員會評估的客觀緩解率（ORR），關鍵次要終點包括疾病控制率（DCR）、臨床獲益率（CBR）、緩解持續時間（DoR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）以及安全性。

在2019年圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上，DESTINY-Breast01研究數據初次公布。在184例接受推薦劑量（5.4mg/kg）的患者中，獨立評審委員會評估的ORR為60.9%，其中，6.0%患者達到了完全緩解（CR），54.9%患者達到部分緩解（PR）。DCR為97.3%，CBR為76.1%，DoR為14.8個月，中位PFS為16.4個月。

在2020年SABCS大會上，DESTINY-Breast01研究的更新隨訪結果再次驚艷亮相。經過中位20.5個月的隨訪后，ORR達61.4%，DCR仍為97.3%，DoR達20.8個月，中位PFS延長到19.4個月，12個月時OS率85%，18個月時OS率74%，中位OS估計為24.6個月，安全性數據與既往報道相一致。

基于DESTINY-Breast 01試驗的結果，T-DXd（5.4mg/kg）在加拿大、歐盟、以色列、日本、英國和美國被批準用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案的無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成年患者。

2021年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會報道的III期DESTINY-Breast03研究的成功進一步改寫了HER2陽性晚期乳腺癌的臨床實踐，也被評為最具突破性價值的研究。

DESTINY-Breast03是一項全球頭對頭、隨機、開放標簽、注冊III期臨床試驗，旨在評估T-DXd (5.4mg/kg) 相較于T-DM1對于HER2陽性、既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的不法切除和/或轉移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

結果顯示，T-DXd中位PFS尚未達到，T-DM1組中位PFS為6.8個月，T-DXd顯著降低疾病進展或死亡風險高達72%（HR 0.2840，P=7.8×10-22），開創了史無前例的統計學差異，并且所有亞組患者與總人群具有一致的獲益趨勢。

DESTINY-Breast03研究重新定義了HER2陽性二線治療新標準。基于該研究結果，T-DXd再次獲得FDA突破性療法認定，用于治療先前已接受過一種或多種抗HER2方案的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。

手術是早期肺癌患者首選的治療手段，但手術后多數患者會出現復發和轉移。為減少患者術后復發和轉移風險，術后輔助治療已逐漸成為非小細胞肺癌（NSCLC）治療的重要組成部分。輔助化療是目前應用最為廣泛的術后輔助治療手段，但獲益十分有限。術后靶向輔助治療已證明可以為攜帶EGFR敏感突變的NSCLC患者帶來了獲益，但對于驅動基因陰性的NSCLC患者仍然缺乏高效的輔助治療方案。

IMpower010是首個在早期NSCLC輔助免疫治療中獲得陽性結果的III期臨床研究，該研究結果的公布開啟了NSCLC輔助免疫治療的新篇章。

IMpower010研究共納入1280例完全切除的IB-IIIA期NSCLC（根據UICC/AJCC第7版）患者，接受1-4個周期以順鉑為基礎的化療（順鉑聯合培美曲塞、吉西他濱、多西他賽或長春瑞濱）后，滿足要求的1005例患者按1:1隨機分配接受16個周期的阿替利珠單抗（1200 mg，每3周一次）或最佳支持治療（BSC）。

主要研究終點為研究者評估的DFS分層檢驗：PD-L1 TC≥1% II-IIIA期人群、所有隨機化II-IIIA期人群、意向治療（ITT）人群（IB-IIIA期）；關鍵次要終點包括ITT人群OS、PD-L1 TC≥50% Ⅱ-ⅢA期人群DFS、所有3個人群的3年和5年DFS率。

PD-L1 TC≥1％Ⅱ-ⅢA期人群中位隨訪32.8個月后，阿替利珠單抗組中位DFS顯著優于BSC組（NE vs 35.3個月），并顯著降低了復發或死亡風險，風險比（HR）為0.66 (95%CI 0.50, 0.88)（P=0.004）。在PD-L1 TC≥1％Ⅱ-ⅢA期人群絕大多數亞組中，阿替利珠單抗組有獲益。

所有隨機化Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者中位隨訪32.2個月后，與BSC相比，阿替利珠單抗組DFS顯著延長（42.3 vs 35.3個月），HR 0.79 (95%CI 0.64, 0.96) （P=0.02）。在意向治療人群中，兩組的中位 DFS分別為未達到和37.2個月(HR=0.81；95%CI: 0.67-0.99;P=0.04)。OS均不成熟，但在PD-L1 TC≥1% II-IIIA期人群中可以觀察到阿替利珠單抗組的OS改善趨勢，期待更長時間的隨訪結果。

基于IMpower 010研究，FDA批準阿替利珠單抗用于腫瘤細胞PD-L1表達陽性（≥1%）、Ⅱ期~ⅢA期NSCLC患者接受手術和鉑類藥物化療后的輔助治療。免疫輔助治療已經給特定人群PD-L1表達陽性人群帶來DFS獲益，未來我們仍要關注OS獲益以及更優biomaker的篩選。

多年來，晚期胃癌的一線治療始終是一道難以逾越的“難關”，免疫治療的出現為胃癌患者的治療帶來了新方向，一項晚期胃癌領域規模最大的前瞻性研究——CheckMate – 649終于帶來了“柳暗花明”的曙光。

CheckMate -649是一項Ⅲ期隨機、多中心、開放標簽的臨床研究，旨在評估與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于治療既往未接受過治療的HER2陰性、晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的療效。

結果顯示，在PD-L1表達陽性即聯合陽性評分（CPS）≥5的患者中，納武利尤單抗聯合化療組的中位OS為14.4個月，對照的單獨化療組為11.1個月（HR:0.71; 98.4%CI:0.59-0.86; p<0.0001）。納武利尤單抗聯合化療組的中位PFS為7.7個月，單獨化療組為6.0個月（HR: 0.68; 98% CI: 0.56-0.81; p<0.0001）。在PD-L1陽性且CPS≥1的患者和所有隨機人群中，納武利尤單抗聯合化療也均顯示出具有顯著統計學意義的OS獲益。

CheckMate -649研究結果首次明確了免疫檢查點抑制劑聯合化療在晚期胃癌一線治療中的價值，為臨床治療提供了強有力的循證醫學證據，具有里程碑意義。

CheckMate -649研究中國亞組數據顯示，中國患者獲益與全球整體人群一致，并且數據更好。在PD-L1 CPS≥5的人群中，納武利尤單抗聯合化療的中位OS為15.5個月，遠高于化療組的9.6個月，死亡風險降低46%，中位PFS為8.5個月，約為化療組（4.3個月）的2倍。而在ORR上則高達68%，高于全球人群的60%。正是基于CheckMate-649研究的中國亞組數據，在2021年8月25日，我國國家藥品監督管理局（NMPA）批準了納武利尤單抗聯合化療一線治療晚期胃癌全人群適應證。

晚期、復發及轉移性宮頸癌目前仍缺乏有效的治療手段，5年生存率僅16.8%。近年來，PD-1/L1免疫檢查點抑制劑為腫瘤患者帶來新的治療選擇。

KEYNOTE-826研究是一項雙盲、3期、隨機對照試驗，旨在評估含鉑化療（加用或不加用貝伐珠單抗）聯合帕博利珠單抗一線治療持續性、復發性、轉移性宮頸癌患者的療效和安全性。主要研究終點為PFS和OS，分別對PD-L1 CPS≥1患者、意向性治療人群、CPS≥10患者進行序貫分析。

結果顯示，帕博利珠單抗加化療±貝伐珠單抗使持續性、復發性或轉移性宮頸癌患者的OS和PFS獲得有統計學意義和臨床意義的改善。在CPS≥1、意向性治療人群和CPS≥10患者中，聯合應用帕博利珠單抗可分別降低復發或死亡風險（研究者評估）38%、35%和42%，分別降低總死亡風險36%、33%和39%。獨立盲法評估的PFS與研究者評估相似。生存曲線在約3個月時開始分離并隨后呈持續性分離。

KEYNOTE-826研究首次證實帕博利珠單抗應用于持續性、復發性、轉移性宮頸癌患者的一線治療可延長患者PFS 和OS，成為該類患者一線標準治療的新選擇。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）在前列腺上皮細胞高表達，在前列腺癌中過表達，尤其是轉移性前列腺癌表達更高，是診斷和治療前列腺癌的理想靶標。¹⁷⁷Lu-PSMA-617是一種新型放射性配體療法，通過治療性放射性同位素（放射性粒子）與靶向性化合物（配體）的結合從而精準治療癌癥。

VISION是一項的隨機、開放標簽、多中心的III期臨床試驗，旨在PSMA陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中評估¹⁷⁷Lu-PSMA-617的療效和安全性。該研究入組了831例先前接受過雄激素受體抑制劑和紫杉烷化療的患者。

結果顯示，與標準治療相比，在標準治療基礎上加入¹⁷⁷Lu-PSMA-617可顯著提高PSMA陽性mCRPC患者的OS（15.3個月vs 11.3個月，P<0.001）和放射學無進展生存期(rPFS，8.7個月vs 3.4個月，P<0.001)，達到了研究的主要終點；安全性特征與既往報告一致。

當前mCRPC多線治療后失敗的治療選擇有限，存在嚴重未滿足的臨床需求，¹⁷⁷Lu-PSMA-617為晚期前列腺癌患者，特別是經化療、放療或內分泌治療都失敗的患者提供了新的選擇。