癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）于當地時間1月20日至22日召開。大多數肝膽胰腫瘤患者確診時已達中晚期，治療棘手，預后較差。本次ASCO GI會議上，圍繞肝膽胰腫瘤的一線/二線治療，多項研究均有所突破。
一線治療
TOPAZ-1研究：度伐利尤單抗聯合吉西他濱/順鉑(GemCis)治療晚期膽道癌 (BTC) 的III期隨機、雙盲、安慰劑對照研究
背景：
BTC是一種罕見的異質性癌癥，預后不良。關于 BTC 免疫原性特征的報告表明，免疫檢查點抑制劑在BTC中可能會出現抗腫瘤免疫應答，并且在晚期疾病中使用單藥治療觀察到有限的臨床活性。在一項II期研究中，度伐利尤單抗（PD-L1 抑制劑）聯合GemCis 在晚期 BTC 中顯示出有希望的抗腫瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235) 是首個在晚期 BTC 中評估一線免疫療法 + GemCis 的全球III 期臨床研究。
方法：
在這項雙盲研究中，未經治療的不可切除局部晚期、復發性或轉移性 BTC 患者以 1:1隨機接受度伐利尤單抗（每 3 周 1500 mg [Q3W]）或安慰劑 + GemCis（Gem 1000 mg/m2 和 Cis 第 1 天和第 8 天 25 mg/m2，最多 8 個周期，然后再接受度伐利尤單抗（1500 mg Q4W）或安慰劑維持治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
按疾病狀態（最初不可切除、復發）和原發腫瘤部位（肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌）進行分層。主要研究終點是總生存期（OS）。次要研究終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。
結果：
在該中期分析的數據截止時間（2021 年 8 月 11 日）時，685 例患者被隨機分配到度伐利尤單抗 + GemCis（n=341）或安慰劑 + GemCis（n=344；表）組。與安慰劑 + GemCis 組相比，度伐利尤單抗+ GemCis組OS（風險比 [HR]，0.80；95% 置信區間 [CI]，0.66–0.97；p=0.021）和PFS（HR，0.75；95% CI，0.64-0.89；p=0.001）均得到顯著改善。
度伐利尤單抗組的 ORR 為 26.7%，對照組為 18.7%。62.7% 的接受度伐利尤單抗的患者和 64.9%的接受安慰劑治療的患者發生 3/4 級治療相關不良事件 (TRAE)。TRAE 導致度伐利尤單抗組 8.9%的患者停藥，對照組這一比例為11.4%。
結論：
與安慰劑 + GemCis 相比，度伐利尤單抗+ GemCis 顯著改善了晚期 BTC 患者的 OS 和 PFS，且安全性可控，表明度伐利尤單抗+ GemCis 可能成為這類患者新的一線治療標準。
HIMALAYA研究：Tremelimumab (T) 和度伐利尤單抗 (D) 作為不可切除肝細胞癌 (uHCC) 患者 一線治療的 隨機、開放標簽、多中心III期研究
背景：
既往Study 22研究已經證實了度伐利尤單抗聯合Tremelimumab在HCC中的療效和安全性。該研究采用了STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤單抗（1500mg）的聯合給藥，然后每隔4周僅僅接受度伐利尤單抗（1500mg）單藥治療。這樣的給藥方案旨在刺激T細胞激活的同時，減少CTLA-4抗體的毒副作用。HIMALAYA研究旨在評估STRIDE方案或度伐利尤單抗單藥對比索拉非尼（S）一線治療不可切除HCC的療效和安全性。
方法：
HIMALAYA 是一項開放標簽、多中心、III期臨床研究，納入了既往未接受過全身治療的uHCC患者，隨機分配接受STRIDE（T 300 mg 加 D 1500 mg [一劑] 加 D 1500 mg 每 4 周 [Q4W] ), 度伐利尤單抗 (1500 mg Q4W)，索拉非尼 (400 mg Q4W)。主要研究終點是STRIDE（聯合用藥組）對比索拉非尼的 OS。次要終點包括度伐利尤單抗單藥對比索拉非尼的OS，STRIDE和度伐利尤單抗單藥的ORR、PFS、緩解持續時間（DoR）和安全性。
結果：
共有1171例患者被隨機分配到 STRIDE組 (N=393)、D組 (N=389)或 S組 (N=389)。在數據截止 (DCO) 時，研究達到了主要終點：與索拉非尼單藥組相比，STRIDE方案顯著地延長了晚期HCC患者的OS（HR，0.78；96%CI，0.65-0.92；p=0.0035）。與此同時，度伐利尤單抗單藥組也展現出了非劣效于索拉非尼組的結果。
STRIDE 組(20.1%) 和 D組 (17.0%) 的ORR高于S組 (5.1%)。沒有發現新的安全信號。3/4 級TRAE發生率分別為25.8% (STRIDE)、12.9% (D) 和 36.9% (S) 。3/4 級肝臟TRAE發生率分別為5.9% (STRIDE)、5.2% (D) 和 4.5% (S) 。未發生食管靜脈曲張出血的TRAE。導致停藥的TRAE發生率分別為 8.2% (STRIDE)、4.1% (D) 和 11.0% (S)。
結論：
HIMALAYA是首個評估免疫單藥和雙免聯合療法在具有異質性和代表性的uHCC人群中療效的長期隨訪研究。結果表明，在PD-L1單抗的基礎上，聯用單次高劑量的CTLA-4抗體顯示出卓越的療效和有利的受益風險特征。并且度伐利尤單抗單藥的療效不劣于索拉非尼，安全性良好。STRIDE方案有望成為uHCC患者新的一線治療標準。
侖伐替尼聯合經動脈化療栓塞（TACE）作為晚期HCC 的一線治療：一項III期、多中心、隨機對照試驗
背景：
LAUNCH 是一項多中心、隨機、開放標簽、平行組III期試驗，旨在評估侖伐替尼聯合TACE對比侖伐替尼一線治療晚期HCC患者的療效和安全性。
方法：
晚期 HCC 患者以 1:1 的比例隨機分配接受侖伐替尼聯合TACE（LEN-TACE 組）或單獨侖伐替尼治療（LEN 組）。隨機分層因素包括：東部腫瘤協作組體能狀態評分（0 vs. 1）、腫瘤血栓（存在 vs. 不存在）、體重（<60 vs. ≥60kg）和部位。在 Len 組和 LEN-TACE 組中，患者在隨機化后 3 天內接受了口服侖伐替尼。
對于體重≥ 60 kg 的患者，初始劑量為 12 mg/天，對于體重 < 60 kg 的患者，初始劑量為 8 mg/天。LEN-TACE組在初始侖伐替尼后1天開始接受TACE治療，然后根據腫瘤和肝功能情況按需進行。主要終點是OS。次要終點是PFS，ORR（根據 mRECIST 完全緩解或部分緩解的患者比例）和不良事件。數據中期分析的截止日期為 2021 年 9 月 20 日。
結果：
該研究共入組中國 12 家醫院的 338 例患者，LEN-TACE 組170例，LEN 組168例。LEN-TACE 組的中位隨訪時間為 18.4 個月（95% CI 13.7-23.1 個月），LEN 組為 17.0 個月（95% CI 14.2-19.8 個月）。LEN-TACE組的中位 OS 為 17.8 個月（95% CI 16.1-19.5），LEN組為 11.5 個月（95% CI 10.3-12.7）（HR= 0.45，95%CI 0.33–0.61，P <0.001）。
與 LEN 組相比，LEN-TACE 組的中位 PFS 顯著延長（10.6 個月 vs 6.4 個月，HR=0.43，P <0.001），ORR明顯改善（54.1% vs. 25.0，P<0.001)。LEN-TACE組中3-4 級不良事件（AE） 比LEN組更常見：ALT 增加（30 [17.6%] vs. 2 [1.2%]，P <0.001），AST 增加（39 [22.9% ] ] vs. 3 [1.8%], P <0.001)，高膽紅素血癥 (16 [9.4%] vs. 5 [3.0%], P = 0.014)。
結論：
該研究表明，侖伐替尼聯合TACE 可改善晚期HCC患者的臨床結局，可能成為晚期HCC患者新的一線治療方案。
二線治療
KRYSTAL-1：adagrasib (MRTX849) 在患有不可切除或轉移性胰腺癌 (PDAC) 和其他具有 KRAS G12C突變的胃腸道 (GI) 腫瘤患者中的活性和安全性
背景：
KRAS 是癌癥中最常發生突變的癌基因，是促進細胞生長和增殖的RAS/MAPK 信號級聯的關鍵介質。KRAS 突變發生在大約 90% 的胰腺癌中，其中大約 2% 是 KRAS G12C突變。Adgrasib 是一種高選擇性的 KRAS G12C抑制劑，可不可逆地選擇性結合 KRAS G12C，將其鎖定在非活性狀態。通過優化可以維持其靶向抑制功能，包括：較長的半衰期（~ 24 小時）、劑量依賴性藥代動力學及較好的腦組織滲透性。
方法：
KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一項多隊列 1/2 期研究，旨在具有 KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者中評估adagrasib 單藥或聯合治療的療效。本次ASCO GI會議上研究者II期隊列的初步數據，主要評估了口服adagrasib單藥 （600 mg BID）對既往治療過的不可切除或轉移性實體瘤（不包括非小細胞肺癌和 結直腸癌）患者（包括胰腺癌和其他 GI 癌）的療效。研究終點包括臨床活性、安全性和藥代動力學（PK）。
結果：
數據截止日期為 2021 年 9 月 10 日。該隊列共有 42 例患者（中位年齡 63.5 歲，范圍 21-89；52% 女性；71% 白人；ECOG PS 0/1：29%/71% ；中位治療線數：2，范圍 1-7；中位隨訪時間為6.3 個月），其中30 例患者為KRAS G12C突變的胃腸道腫瘤（12例胰腺癌、8例膽道癌、5例闌尾癌、2例胃食管交界處癌、2例小腸癌和 1例食管癌）。在初步分析中，27例 GI 腫瘤患者可評估臨床活性；41%（11/27）的患者獲得部分緩解 (PR，包括3例未確認的PR)) ；疾病控制率（DCR）為100%（27/27）。
在12例胰腺癌患者中（中位治療線數為3；中位隨訪時間為8.1個月），10例可評估臨床活性：50%的患者獲得PR（5/10，包括 1 個未確認的 PR）；DCR為100% (10/10)。中位無進展生存期 (PFS) 為 6.6 個月 (95% CI 1.0–9.7)，50%的胰腺癌患者正在進行治療。
在 17 例其他 GI 腫瘤可評估患者中，6 例達到 PR（35%；2 例未確認），DCR 為 100%（17/17）；11例患者仍在接受治療。
在整個隊列中，任何級別的TRAE發生率為 91% (38/42)，最常見的是惡心 (48%)、腹瀉 (43%)、嘔吐 (43%) 和疲勞 (29%)；21% 的患者發生 3/4 級不良事件，沒有發生5 級不良事件。
結論：
Adgrasib單藥治療耐受性良好，并且在胰腺癌和其他攜帶 KRAS G12C 突變的 GI 腫瘤的經治患者中表現出令人鼓舞的臨床活性。
KEYNOTE-394 研究：帕博利珠單抗與最佳支持治療對比安慰劑與最佳支持治療二線治療亞洲晚期肝細胞癌 (HCC) 患者的III期臨床試驗
背景：
在全球II期 KEYNOTE-224 和 III期 KEYNOTE-240 研究中，PD-1抑制劑帕博利珠單抗針對既往接受過治療的晚期 HCC 患者表現出良好的有效性和可控的安全性。KEYNOTE-394是一項在亞洲進行的隨機、雙盲、III期研究，旨在評估帕博利珠單抗對比安慰劑聯合最佳支持治療（BSC）用于既往經索拉非尼或奧沙利鉑化療的晚期HCC 亞洲患者的療效和安全性。
方法：
入組患者以2:1 的比例隨機分配接受帕博利珠單抗200 mg 或安慰劑 Q3W 治療≤35個周期，同時聯合BSC。主要研究終點為OS，次要研究終點包括PFS、ORR、DOR、DCR和至腫瘤進展時間(TTP)，均通過盲法獨立中央審查根據 RECIST v1.1進行評估。
結果：
研究共入組453名患者（帕博利珠單抗組N = 300；安慰劑組N = 153），各組之間基線特征均衡。90.7%的患者曾接受索拉非尼作為一線治療。截至 2021 年 6 月 30 日，中位隨訪時間為 33.8個月（范圍 18.7-49.0）。
研究顯示，在最終分析時，與安慰劑組相比，帕博利珠單抗組OS顯著改善（HR 0.79，95% CI 0.63-0.99，P = 0.0180）；帕博利珠單抗組的中位OS 為 14.6 個月，安慰劑組為13.0 個月；兩組24個月的 OS 率分別為 34.3% vs 24.9%。
在第二次中期分析時，帕博利珠單抗組PFS（HR 0.74，95% CI 0.60-0.92，P = 0.0032）和 ORR（估計差異 11.4%，95% CI 6.7-16.0，P = 0.00004）也得到了顯著改善；帕博利珠單抗組的中位PFS 為 2.6 個月 ，安慰劑組為2.3 個月，12 個月的 PFS 分別率為 15.9% vs 1.4%；ORR分別為12.7% vs 1.3%。
在最終分析時，帕博利珠單抗組和安慰劑組ORR分別為 13.7% vs 1.3%，中位 DOR分別為 23.9 個月vs 5.6 個月，DCR 分別為 52.7% vs 47.7%，中位 TTP分別為 2.7 個月 vs 1.7 個月（HR 0.72，95% CI 0.58-0.90）。安全性方面，帕博利珠單抗組和安慰劑組分別有66.9%和49.7%的患者發生治療相關不良事件，3-5 級不良事件發生率分別為14.4% 和 5.9%，分別有3 例 (1.0%) 和 0 例死于治療相關不良事件。
結論：
該研究顯示，在主要終點OS和關鍵次要終點PFS/ORR上，帕博利珠單抗聯合最佳支持治療都展現了具有統計學顯著意義和臨床價值的獲益。安全性也符合預期。總體而言，該結果與之前在 KEYNOTE-224 和 KEYNOTE-240 中觀察到的結果一致，進一步支持帕博利珠單抗作為晚期 HCC的二線治療。
CISPD3：信迪利單抗聯合改良 folfrinox方案對比單獨folfrinox方案治療中國轉移性和復發性胰腺癌患者的隨機 III 期研究
背景：
FOLFIRINOX 或改良的 FOLFIRINOX (mFFX) 是轉移性胰腺癌一線標準治療方案，但是患者預后仍然很差，迫切需要新的治療方法。信迪利單抗是一種能特異性結合PD-1且具有高親和力的全人源IgG4單克隆抗體，已在各種癌癥中顯示出顯著的療效。CISPD3研究旨在中國患者中評估信迪利單抗和 mFFX 聯合治療轉移性或復發性胰腺癌的療效和安全性。
方法：
CISPD3研究是一項單中心、隨機、開放標簽的III期臨床試驗，比較信迪利單抗聯合 mFFX 與單獨 mFFX 作為轉移性或復發性胰腺癌患者一線或二線治療的療效和安全性。符合條件的患者被隨機分配 (1:1) 至 信迪利單抗（每 3 周 200 mg）+ mFFX（伊立替康 85 mg/m2、奧沙利鉑 68 mg/m2，然后是 5-FU 2400 mg/m2，每 2 周）或 mFFX組。主要終點是OS，次要終點包括PFS、ORR、DCR和安全性。
結果：
從 2019 年 3 月到 2020 年 12 月，共有110 例患者入組并隨機接受信迪利單抗聯合mFFX（n = 55）或 mFFX（n = 55）治療。85.5%的患者有轉移性疾病，14.5%的患者有復發性疾病，7.3%的患者曾接受過一線化療。這兩組受試者的基線特征具有可比性。
信迪利單抗聯合mFFX組的中位隨訪時間為21.3個月（IQR 15.9-25.0），mFFX組為19.6個月（15.5-25.1）。結果顯示，信迪利單抗聯合mFFX組和 mFFX 組的中位 OS 相似（10.9 個月 vs 10.8 個月，HR = 1.083，95% CI 0.6843-1.690）。信迪利單抗聯合mFFX組中位 PFS 為 5.9 個月，mFFX 組為 5.73 個月（HR 0.9324，95% CI，0.6158-1.412）。
信迪利單抗聯合mFFX組ORR 為 50%，而 mFFX 組為 23.9% (P = 0.010)。信迪利單抗聯合mFFX組和mFFX組最常見的 ≥ 3 級AE是中性粒細胞減少癥（58.5% vs 44.4%）、血小板減少癥（17.0% vs 11.1%）、貧血（13.2% vs 13.0%）、嘔吐（ 13.2% vs 11.1%），轉氨酶升高（11.3% vs 5.6%）。在聯合治療組中觀察到 22.6% 的免疫相關不良事件 (irAE) 和 5.7%的 ≥ 3 級irAE。最常見的 irAEs 是肺部不良事件 (13.2%)，有 3 例 (5.7%) 患者 ≥ 3 級，其中 1 例 (1.8%) 死亡被認為與治療相關。沒有發現新的安全信號。
結論：
信迪利單抗聯合mFFX顯著改善了晚期胰腺癌患者的 ORR，但未觀察到OS 和 PFS明顯改善，安全性可控。這些數據表明化療聯合PD-1抑制劑可能會給晚期胰腺癌患者帶來進一步的獲益。
參考文獻：
1.A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1.2022 ASCO GI.
2.Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA.2022 ASCO GI.
3.Lenvatinib combined with transarterial chemoembolization as first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A phase 3, multicenter, randomized controlled trial.2022 ASCO GI.
4.KRYSTAL-1: Updated activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with unresectable or metastatic pancreatic cancer (PDAC) and other gastrointestinal (GI) tumors harboring a KRASG12C mutation.2022 ASCO GI.
5.Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study.2022 ASCO GI.
6.Randomized phase III study of sintilimab in combination with modified folfrinox versus folfrinox alone in patients with metastatic and recurrent pancreatic cancer in China: The CISPD3 trial.2022 ASCO GI.
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