癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）于當地時間1月20日至22日召開。日前，2022 ASCO GI摘要內容已公布，多項重磅研究揭曉，其中，胃癌/食管癌/胃食管交界處癌主要聚焦免疫治療，讓我們一睹為快吧！
KEYNOTE-590研究的長期療效、安全性和生活質量結果1
III期隨機雙盲研究KEYNOTE-590（NCT03189719）的中期分析顯示，對于未經治療的晚期/不可切除或轉移性食管腺癌或食管鱗癌（ESCC）或Siewert 1型胃食管交界處（GEJ）腺癌患者，相較于單純化療，一線帕博利珠單抗+化療提供了更優的總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR），并具有可管理的安全性。在進行了進一步的12個月隨訪后，我們報告了療效、安全性和健康相關生活質量（HRQoL）結果。
方法
749名符合條件的患者按1:1的比例隨機接受帕博利珠單抗 200 mg Q3W或安慰劑Q3W，并聯合化療，治療最多持續2年。隨機化按地理區域、組織學和體能狀態分層。治療持續至疾病進展、出現無法耐受的毒性、停藥或到達2年。不允許患者交叉。
主要終點包括PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥10分ESCC患者的OS，ESCC患者、PD-L1 CPS≥10分的患者和所有患者的OS以及PFS（RECIST v1.1版本，通過INV評估）。次要終點包括ORR、反應持續時間（DOR）、安全性和HRQoL。對711例接受治療且具有1個及以上HRQoL評估點的患者進行了HRQol評估，其中帕博利珠單抗+化療組356例，化療組355例。數據截止日期為2021年7月9日。
結果
至數據截止，中位隨訪時間（隨機化至數據截止）為34.8個月。與單純化療相比，帕博利珠單抗+化療的中位OS更長，無論是PD-L1 CPS≥10的ESCC患者（HR 0.59；95%CI，0.45-0.76）、ESCC患者（HR 0.73；95%CI，0.61-0.88）、CPS≥10的患者（HR 0.64；95%CI，0.51-0.80）還是所有患者（HR 0.73，95%CI，0.63-0.86）。腺癌患者OS的HR為0.73（95%CI，0.55-0.99）。
對于所有患者，帕博利珠單抗+化療組和單純化療組的24個月OS分別為26.3%和16.1%。與單純化療相比，接受帕博利珠單抗+化療的ESCC患者（HR 0.65；95%CI，0.54-0.78）、CPS≥10的患者（HR 0.51；95%CI，0.41-0.65）以及所有患者（HR 0.64；95%CI，0.55-0.75）的中位PFS更長。
對于所有患者，帕博利珠單抗+化療組和單純化療組的24個月PFS分別為11.6%和3.3%。帕博利珠單抗+化療組可確認的ORR為45.0%，其中25例完全緩解（CR），占比6.7%，中位DOR為8.3個月，約20%的患者反應持續時間≥24個月；單純化療組可確認的ORR為29.3%,其中9例CR，占比2.4%，中位DOR為6.0個月，約6%的患者反應持續時間≥24個月。
聯合治療組和化療組的3-5級藥物相關不良事件發生率分別為72%和68%，藥物相關不良事件所致停藥率分別為21%和12%。在EORTC QLQ-C30全球健康狀況/生活質量評估中，從基線檢查到第18周，兩組之間的最小二乘平均值（LSM）變化沒有顯著差異（-0.10；95%CI -3.40至3.20）。
與化療組相比，從基線檢查到第18周，帕博利珠單抗+化療組QLQ-OES 18疼痛（-2.94；95%CI -5.86至-0.02）和吞咽障礙（-5.54；95%CI -10.92至-0.16）的LSM變化表現更優。
結論
在進一步隨訪約25個月后，KEYNOTE-062納入的胃癌或GEJ腺癌患者，其一線使用帕博利珠單抗或帕博利珠單抗+化療與單純化療的療效和安全性結果與最終分析數據一致。
帕博利珠單抗對PD-L1陽性晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的影響：3期KEYNOTE-062試驗更新2
背景
KEYNOTE-062（NCT02494583）是一項全球III期研究，評估了帕博利珠單抗單藥或聯合化療作為一線治療，對比單純化療用于PD-L1陽性（聯合陽性評分[CPS]≥1）的晚期胃癌或GEJ腺癌患者的情況。在進行方案規定的最終分析時，帕博利珠單抗不劣于單純化療，觀察到的不良事件（AE）較少。
在終點方面，帕博利珠單抗或帕博利珠單抗+化療在OS和PFS方面不優于化療。在約25個月的進一步隨訪后（截止日期：2021年4月19日），我們展示了KEYNOTE-062的結果。
方法
將先前未經治療的胃癌或GEJ癌患者按1:1:1的比例隨機分組，分別接受帕博利珠單抗200 mg Q3W、帕博利珠單抗+化療（根據當地指南，選擇第1天順鉑80 mg/m2/天，第1-5天5-FU 800 mg/m2/天；Q3W或第1-14天卡培他濱1000 mg/m2，每天兩次，Q3W）或安慰劑Q3W+化療。
主要終點是對于CPS≥1和CPS≥10的患者，帕博利珠單抗+化療組對比單純化療組的OS和帕博利珠單抗組對比單純化療組的OS，以及帕博利珠單抗+化療組對比單純化療組的PFS（RECIST v1.1，中心評估），同時評估了安全性。
結果
在數據截止時，763例患者中有689例（90.3%）死亡。中位隨訪時間（定義為從隨機化到數據截止的時間）為54.3個月（范圍46.8-66.1）。對于CPS≥1的患者，帕博利珠單抗組的OS不劣于單純化療組（中位OS分別為10.6個月和11.1個月；HR 0.90；95%CI，0.75-1.08），而對于CPS≥10的患者，帕博利珠單抗組具有臨床意義上的OS獲益（中位OS分別為17.4個月和10.8個月；HR 0.62；95%CI 0.45-0.86）。
帕博利珠單抗組和單純化療組在CPS≥1的患者中的24個月OS分別為26.6%和18.8%，在CPS≥10的患者中分別為39.1%和21.1%。帕博利珠單抗+化療組的OS不優于單純化療組，無論是CPS≥1的患者（中位OS分別為12.5個月和11.1個月；HR 0.85；95%CI 0.71-1.02）還是CPS≥10的患者（中位OS分別為12.3個月和10.8個月；HR 0.76；95%CI 0.56-1.03）。
帕博利珠單抗+化療組和單純化療組在CPS≥1的患者中的24個月OS分別為24.5%和18.8%，在CPS≥10的患者中分別為28.3%和21.1%。與單純化療組相比，帕博利珠單抗+化療并沒有顯著延長PFS，無論是CPS≥1的患者（中位PFS分別為6.9個月和6.5個月；HR 0.84；95%CI 0.70-1.01）還是CPS≥10的患者（中位PFS分別為5.8個月和6.2個月；HR 0.71；95%CI 0.52-0.96）。3-5級治療相關AE發生率分別為17.3%（帕博利珠單抗）、73.2%（帕博利珠單抗+化療）和69.3%（化療）。
結論
在進一步隨訪約25個月后，KEYNOTE-062納入的胃癌或GEJ腺癌患者，其一線使用帕博利珠單抗或帕博利珠單抗+化療與單純化療的療效和安全性結果與最終分析數據一致。
新輔助納武利尤單抗聯合伊匹木單抗和輔助納武利尤單抗治療局部微衛星不穩定性高 (MSI)/錯配修復缺陷 (dMMR) 胃食管交界處腺癌 (OGA) 患者：GERCOR NEONIPIGA II 期研究3
背景
對于可切除的胃腺癌或OGA患者，根治性手術是唯一的治療選擇，而對于伴MSI/dMMR的腫瘤患者，圍手術期化療似乎毫無價值。
方法
針對可切除MSI/dMMR、T2-T4 NxM0腫瘤患者，我們進行了一項評估新輔助納武利尤單抗聯合伊匹木單抗并繼以輔助納武利尤單抗療效的II期研究。治療包括納武利尤單抗240 mg/2周（共6次輸注）和伊匹木單抗1 mg/kg/6周（共2次輸注），最后一次注射納武利尤單抗5周（±1周）后進行根治性手術。Becker腫瘤消退分級（TRG）<3的患者使用輔助治療納武利尤單抗480 mg/4周（共9次輸注）。主要目標是病理完全反應（pCR）率。
結果
從2019年10月至2021年6月，共有32例患者入選（均為dMMR±MSI-H狀態；16例為胃癌，16例為OGA）。中位年齡為65.5歲（40-80歲）。初始階段為：22例usT3Nx、4例usT2Nx和6例usTxNx（超聲內鏡無法評估）。
在數據鎖定時，32例患者已結束新輔助治療，27例患者（84%）完成了所有的6個新輔助治療周期。8例患者（32%）在新輔助治療期間發生3/4級不良事件（AE）。29例患者進行手術，2例拒絕手術并經無瘤活檢確認具有內鏡下完全緩解，1例進行了與轉移進展無關的手術。
最后一次注射和手術之間的中位間隔時間為35天（極限值為25-170天）。手術并發癥總發生率為54%（n=14），主要包括以下情況：吻合口瘺4例，胰腺炎2例，肺炎2例，其他6例。術后3天因心血管事件導致的術后死亡率為3.8%（n=1）。
所有接受手術的29例患者均進行了R0切除：17例（59%）為pCR（即Becker分級的TRG 1a，ypT0N0），4例（14%）為Becker分級的TRG 1b（每個腫瘤床的殘余腫瘤<10%）。根據當地的病理評估（等待中心病理學評估），1例為Becker分級的TRG 2（腫瘤殘余10-50%），7例患者為Becker分級的TRG 3（腫瘤殘余50%以上）。中位隨訪10.9個月后，1例轉移性復發，1例死亡未伴隨復發，30例無復發/進展。
結論
納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的新輔助治療是可行的，并且與MSI/dMMR可切除OGA患者的高pCR率相關。
包括腸道微生物組在內的宿主相關生物標志物可預測納武利尤單抗在晚期胃癌中的毒性：DELIVER試驗 (JACCRO GC-08)4
背景
對于既往曾接受治療的胃癌患者，納武利尤單抗單藥治療顯示出生存獲益（Kang YK, et al. Lancet 2017），并且被納入了晚期胃癌的標準治療。在使用免疫檢查點抑制劑治療的患者中，約有10%觀察到免疫相關不良事件（irAE）。
一些研究表明，以抗PD-1為基礎的免疫治療，其毒性與腸道微生物組成相關，但在胃癌中，相關信息尚不明確。因此，我們對晚期胃癌中，是否可將包括腸道微生物組的基因組信息在內的宿主相關因素作為納武利尤單抗誘導毒性的預測因子做了評估。
方法
2018年3月至2019年8月期間，這項觀察/轉化研究（DELIVER試驗：UMIN000030850）招募了501例使用納武利尤單抗單藥治療的晚期胃癌患者以評估真實世界數據，并通過納武利尤單抗治療之前的糞便和血液樣本來發現宿主相關的生物標志物 [Takahashi Y, et al. Gastric Cancer 2021]。
微生物組/遺傳多態性標志物與AE之間的關系按照先前計劃的次要終點進行評估。糞便樣品中的基因組數據和血液樣品中的單核苷酸多態性（SNP）分別通過基因組鳥槍測序和微陣列在中心實驗室測量。從前200例患者（訓練隊列）中挑選出標準化值中值差異≥0.01且t檢驗P值<0.05的菌屬和途徑，并在最后301例患者（驗證隊列）中確認。對所有患者的SNP進行有和沒有AE的患者之間的比較分析。
結果
對于487例安全患者，在最后一例患者入組1年后，發生腹瀉87例，皮疹44例，甲狀腺功能減退29例，腎上腺疾病11例。在腸道微生物組的分析中，訓練隊列200例患者中的180例和驗證隊列301例患者中的257例可用于大規模宏基因組研究。440例患者可用于分析SNP。
在預測訓練組中的皮膚AE方面，節桿菌（p=0.021）和脂肪酸代謝途徑（p=0.024）被確定為候選標志物，并在驗證組中確認（p=0.011和p=0.011）。具有高水平菌屬或途徑的患者更頻繁地經歷皮膚AE。SNPs分析顯示NLRC5和IL6R基因多態性與皮膚毒性顯著相關，NOTCH1和SEMA4D與腹瀉顯著相關。
結論
腸道微生物組中的節桿菌屬和脂肪酸代謝途徑預測了晚期胃癌患者使用納武利尤單抗治療后的皮膚毒性。此外，一些SNP可能成為納武利尤單抗皮膚毒性和腹瀉的標志物。
參考文獻：
1. First-line pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in advanced esophageal cancer: Longer-term efficacy, safety, and quality-of-life results from the phase 3 KEYNOTE-590 study.2022 ASCO GI.
2. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy alone for patients with PD-L1–positive advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: Update from the phase 3 KEYNOTE-062 trial.2022 ASCO GI.
3. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in patients (pts) with localized microsatellite instability-high (MSI)/mismatch repair deficient (dMMR) oeso-gastric adenocarcinoma (OGA): The GERCOR NEONIPIGA phase II study.2022 ASCO GI.
4. Host-related biomarkers including gut microbiome to predict toxicities of nivolumab in advanced gastric cancer: DELIVER trial (JACCRO GC-08).2022 ASCO GI.
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