2022 ASCO GI｜多項研究結果出爐，為結直腸癌患者的治療帶來新選擇

背景

Encorafenib（E）和西妥昔單抗（C）為微衛星穩定（MSS）BRAF^V600E轉移性結直腸癌（mCRC）患者帶來了短期療效和生存獲益。BRAF聯合EGFR抑制劑在MSS的BRAF^V600E CRC的臨床前模型中誘導了短暫的微衛星高度不穩定（MSI-H）表型，并可能促使這些腫瘤對納武利尤單抗（N）等抗PD-1抗體的免疫治療產生反應。

方法

該研究為單臂、單中心、I/II期臨床試驗。入組標準包括：難治性MSS的BRAF^V600E mCRC患者，且既往未接受BRAF抑制劑、抗EGFR抗體或免疫治療。入組后，患者接受E（每日300mg PO）、C（每14天500mg/m² IV）和N（每28天480mg IV）。主要研究終點為最佳總緩解率（RECIST 1.1）和安全性/耐受性（CTCAE v5）。

采用單側a=0.05和b=0.20的Simon兩階段設計（H0：p≤0.22；H_a：p≥0.45，其中p=影像學反應患者的百分比）。在第一階段，需要≥4/15例患者出現緩解，以便試驗再納入11例患者。通過Kaplan-Meier法估計中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

結果

共入組26例患者，其中23例患者接受治療，21例可評估療效。中位年齡為59歲（32-85歲），14例（54%）女性。未出現劑量限制性毒性。4/22例患者（18%）發生3-4級治療相關不良反應（AE）。3級AE包括結腸炎、斑丘疹、白細胞增多和淀粉酶/脂肪酶升高（均n=1）。1例患者發生4級AE，為肌炎/心肌炎。

總緩解率為45%（95% CI，23-68），疾病控制率為95%（95% CI，75-100）。中位PFS為7.3個月（95% CI，5.5-NA）。中位OS為11.4個月（95% CI，7.6-NA）。到目前為止有緩解的9例患者，中位持續反應時間為8.1個月（95% CI，7.3-NA）。

結論

E+C+N方案治療MSS的BRAF^V600E mCRC患者有效且耐受性良好。E+C+N方案達到了預設的療效終點，表明免疫治療作為一種新的聯合治療方案，在MSS mCRC這一特定亞群可獲益。將于2022年初啟動一項隨訪的隨機II期試驗（SWOG 2107），以評估E/C聯合或不聯合N治療MSS的BRAF^V600E mCRC的療效。

背景

免疫檢查點抑制劑（ICI）對MSI-H/錯配修復缺陷（dMMR）mCRC患者的最佳治療時間仍有爭議。目前臨床上持續時間不統一，多為2年或直至疾病進展或不耐受毒性反應。GERCOR NIPICOL II期研究入組了經1年納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療的MSI-H/dMMR mCRC患者，16個月隨訪的療效數據的初步結果如下。

方法

經氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康聯合或不聯合靶向治療后的MSI-H/dMMR mCRC患者接受4個周期納武利尤單抗3mg/kg聯合伊匹木單抗1mg/kg Q3W治療，序貫納武利尤單抗3mg/kg Q2W治療，直至疾病進展或完成最多20周期治療。對于完成預定治療年且后期出現疾病進展（PD）的患者，允許行第二個療程的納武利尤單抗治療。目的是評估客觀緩解率（ORR）、PFS和OS。對在1年（理論上治療結束）治療后，仍存活且無疾病進展的患者進行PFS分析。

結果

在2017年12月至2018年11月期間，共納入57例患者，其中36例（63%）完成了預定的1年期治療。提前中止治療的原因是PD或死亡（n=13）、不良反應（n=7）和患者意愿（n=1）。總體的中位隨訪時間為34.5個月。1、2、3年PFS率分別為75.4%（95% CI 62.0-84.6）、70.0%（95% CI 56.2-80.1）和70.0%（95% CI 56.2-80.1）。1、2、3年OS率分別為84.1%（95% CI 71.7-91.4）、78.4%（95% CI 65.1-87.1）和73.1%（95% CI 58.4-83.4）。42例患者在1年時無疾病進展且存活，其中位隨訪時間為35.0個月，24個月PFS率為92.9%（95% CI 79.5-97.6%）。12個月狀態為穩定疾病（SD）的3例患者中觀察到PD，并接受了第二療程的納武利尤單抗治療，其中2例患者部分緩解（PR），1例PD。

結論

3年隨訪后，在化療耐藥的MSI-H/dMMR mCRC患者中，持續1年納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療仍顯示長期的抗腫瘤活性。納武利尤單抗序貫治療或可為停止免疫治療后，出現晚期耐藥的患者提供更多抗腫瘤活性。

背景

ICI在MSS CRC中療效欠佳。ICI與靶向藥物聯合應用有可能改變腫瘤微環境，并使這些腫瘤對ICI更易感。本次ASCO GI 會議上將報告在不同的晚期MSS CRC患者行瑞戈非尼（rego）和帕博利珠單抗（pembro）治療的多中心研究的結果。

方法

這是一項由研究者發起的研究，納入了3個中心的化療失敗/不耐受的患者。I期采用“3+3”研究設計，以評估rego（80，120，160，第1-14/21天）與pembro（200m，每3周）聯合用藥的遞增劑量。主要研究終點是第一個周期中的劑量限制毒性。II期研究中，患者以推薦的II期劑量（RP2D）行rego聯合pembro治療。主要研究終點為PFS。次要研究終點為OS和ORR。本研究顯示PFS從1.9個月改善至2.85個月（CORRECT研究數據）。第二階段的估計樣本量為63患者。

結果

研究于2019年7月開始，預計于2021年7月完成。在73例患者中，10例參加了第一階段，63例參加了第二階段。Rego的RP2D劑量為80mg（第1-14/21天），70例患者接受了該劑量治療。

截至2021年9月14日，11例患者仍在接受治療。入組患者的中位年齡為54歲（23-81歲），51%為女性，53%為白人，19%為亞裔，12%為黑人，11%為西班牙裔，中位既往治療線數為2（1-5），13%原發灶位于乙狀結腸和直腸，68%KRAS突變，5%BRAF突變，78%的患者存在肝轉移。無4級治療相關AE。最常見的3級AE為皮疹（20%），其次為手足綜合征和高血壓（7%）。

14%的患者需要調整劑量。最常見的終止治療原因為疾病進展（85%），其次是撤回知情同意（12%）。中位隨訪時間為5.3個月（0.6-24.4），中位PFS為2.0個月（1.8-3.5），中位OS為10.9個月（5.3-NR）。在16例（23%）非肝轉移疾病患者中，PFS為4.3個月（1.9-8.4）。未觀察到客觀緩解事件。49%的患者可達到疾病穩定，其中位持續緩解時間為2個月（0.2-18.8）。

結論

本研究是目前最大規模的ICI+rego聯合用藥臨床研究。盡管中位OS令人振奮，但該試驗沒有達到主要研究終點。識別可長期獲益的病人的生物標志物的相關研究仍在進行中。

背景

mCRC的標準一線治療方案包括氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑和/或伊立替康以及生物制劑。在mCRC患者中，納武利尤單抗（NIVO）聯合一線標準治療方案可能會增強抗腫瘤活性。CheckMate 9X8研究對比了NIVO聯合mFOLFOX6或貝伐珠單抗（BEV）與mFOLFOX6或BEV在mCRC一線治療中的療效和安全性（NCT 03414983）。

方法

既往未經治療、初始不可切除的mCRC患者，隨機（2:1）分配至NIVO（240mg）+mFOLFOX6/BEV Q2W（NIVO+標準治療[SOC]組）或mFOLFOX6/BEV Q2W（SOC組）。主要研究終點為按照RECIST v1.1通過獨立盲法中心（BICR）評估的PFS。次要終點包括ORR、疾病控制率（DCR）、緩解時間（TTR）、緩解持續時間（DOR）、OS和安全性。

結果

195名患者隨機納入NIVO+SOC組（n=127）或SOC組（n=68）。中位隨訪時間為23.7個月（0-33.2）（NIVO+SOC組）和23.2個月（0-32.3）（SOC組），中位治療持續時間分別為9.9個月（0.1-31.8+）和7.7個月（0.1-26.7+）。PFS的HR為0.81（95% CI 0.53-1.23；P=0.30），未達到預設的統計學差異的閾值（兩組中位PFS為11.9個月）。NIVO+SOC組12個月后的PFS率較SOC組更高。

兩組ORR分別為60%（NIVO+SOC組）和46%（SOC組；比值比1.72[95% CI 0.96-3.10]），中位DOR為12.9個月（95%CI 9.0-13.1）和9.3個月（95%CI 7.5-11.3）。NIVO+SOC組中，3/4級治療相關AEs的發生率更高，但未發現新的安全信號。將進一步分析生物標記物，包括腫瘤突變負荷和基線淋巴細胞CD8水平。

結論

該研究主要研究終點PFS未到達。但在mCRC一線治療中，與SOC組相比，NIVO+SOC組在12個月后顯示出更高的PFS率、更高的客觀緩解率和更持久的緩解時間以及可耐受的安全性。

背景

作為老年mCRC患者的初始治療方案，氟尿嘧啶加貝伐珠單抗（BEV）聯合奧沙利鉑（OX）是否適合，仍有爭議。本研究為一項隨機對照臨床試驗，以評估聯合OX能否提PFS。JCOG試驗最初計劃作為NCCTG的平行細胞研究，但NCCTG試驗提前終止。

方法

主要入組標準包括：不可切除的mCRC，組織學證實為腺癌，ECOG評分為2的70-74歲或ECOG評分為0-2的75歲患者。符合條件的患者被隨機（1：1）分配至含或不含OX治療組。

研究開始前，明確是否應用氟尿嘧啶+左旋亞葉酸鈣（5-FU/l-LV）或卡培他濱（CAPE）方案，包括5-FU/l-LV+BEV（C組）、CAPE+BEV（D組）、mFOLFOX7+BEV（E組）或CapeOX+BEV（F組）。

5-FU/l-LV方案從原始sLV5FU方案中省略了靜脈推注5-FU。根據肌酐清除率調整CAPE劑量。主要研究終點為PFS。計劃樣本量總計250例患者（HR 0.75，單側α=5%和β=70%）。研究規則為達到主要研究終點，且OS的HR點估計值小于0.8。

結果

2012年9月至2019年3月，251例入組患者被隨機分配（1:1）接受含（n=126）或不含（n=125）OX的治療。中位年齡為79歲，年齡范圍在70-74、75-79、80-84、85歲以上的患者分別占5%、45%、37%、13%，ECOG評分在0、1、2的患者分別占53%、39%和7%。在251例患者中，241例患者發生PFS事件，223例患者發生OS事件。

不含OX組患者的中位PFS為9.4個月（95% CI 8.3-10.3），含OX組患者為10.0個月（9.0–11.2）（HR 0.837，95% CI[0.673–1.042]，單側p=0.086）。不含OX組患者的中位OS為21.3個月（18.7-24.3），含OX組為19.7個月（15.5-25.5）（HR 1.054 [0.810–1.372]）。

不含OX組患者的有效率為29.5%（21.2-38.8），含OX組為47.7%（38.1-57.5）。EQ-5D評分從基線到治療后總體評分改善的患者比例沒有差異（比值比0.94 [0.51-1.75]）。1例不含OX組患者和3例含OX組患者的死亡與治療相關。

結論

與不含OX相比，含OX未見生存益處。不建議將OX作為老年MCRC患者的初始治療方案。