來看看2022年值得關注的抗腫瘤新藥！
2021年，國家藥品監督管理局（NMPA）批準了70余款創新藥物上市，明顯多于19年、20年單年上市新藥數量。在這之中腫瘤領域共有35款藥物的44項新適應證獲批上市，可謂是占據了2021年上市新藥的半壁江山。不僅如此，2021年我國更是上市了首款CAR-T療法、首款國產ADC、首款國產PD-L1單抗等多個具有里程碑式意義的新藥，可謂是新藥扎堆井噴的一年。
目前，國內共有45款抗腫瘤藥物申報上市，在這之中有25款藥物已獲得優先審評資格。這25款藥物包括4款“同類首創”藥物、7款“國產一類”藥物。那么，在這些即將上市的重磅藥物中，有哪些值得重點關注與期待的呢？且看小編為大家逐一梳理介紹。
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戈沙妥組單抗是由Immunomedics Inc研發的首款抗TROP-2抗體藥物偶聯物（ADC）。2021年4月，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準其用于治療接受過兩種以上全身治療的不可切除局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者，此項適應證獲批是基于一項名為ASCENT[1]的研究。
該研究顯示，與單藥化療相比，戈沙妥組單抗可顯著延長患者中位無進展生存期[PFS，5.6月（95%CI 4.3-6.3）vs1.7月（95%CI 1.5-2.6）]與中位總生存期[OS，12.1月（95%CI 10.7-14.0）vs6.7個月（95%CI 5.8-7.7）]，同時可使患者進展或死亡風險以及總死亡風險分別減少59%（HR 0.41，95%CI 0.32-0.52，P＜0.001）與52%（HR 0.48，95%CI 0.38-0.59，P＜0.001）。
而在另一項名為EVER-132-001[2]的單臂、多中心、Ⅱb期臨床研究結果顯示，戈沙妥組單抗用于既往接受過至少兩種系統治療的不可切除、局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者總體緩解率為38.8%，且這是一項針對中國患者的研究。
戈沙妥組單抗是在FDA獲批的第一個靶向TROP-2的抗體偶聯藥物，目前國內尚無同靶點藥物獲批上市。現今，人們對于TROP-2靶點還有待進一步了解，相信未來隨著人們對于TROP-2靶點認知的不斷深入，戈沙妥組單抗還可為更多患者帶來生存獲益。
Polatuzumab vedotin是由基因泰克和Seattle Genetics研發的首個靶向于CD79b的ADC藥物，其由抗CD79b單克隆抗體、可裂解的蛋白酶連接肽與單甲基澳瑞他汀E（MMAE）三部分構成。當Polatuzumab vedotin經過內化和酶切釋放出的MMAE可與微管蛋白（Tubulin）結合，從而抑制其聚合，進而是腫瘤細胞凋亡。
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圖1 Polatuzumab Vedotin的結構示意圖
目前，Polatuzumab vedotin在我國的上市申請已經受理，申請適應證為治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。2021年8月，POLARIX研究[3]達到主要終點，該研究是一項比較Polatuzumab vedotin、利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星和潑尼松（Pola-R-CHP）與利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）兩種方案治療既往未接受治療DLBCL患者中的療效、安全性和藥代動力學數據。
在2021美國血液學會（ASH）年會上，研究人員公布了這一研究的數據。結果顯示，接受Pola-R-CHP方案與R-CHOP方案治療患者的2年PFS率分別為76.7%與70.2%，同時，Pola-R-CHP組患者疾病進展、復發或死亡風險降低了27%。
表2 Pola-R-CHP方案與R-CHOP方案治療患者PFS數據
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除此之外，目前還有多項關于Polatuzumab vedotin的研究正在如火如荼地進行中。同樣是在去年ASH年會上報道的一項正在進行的Ib/Ⅱ期研究（NCT03671018）[4]顯示，Mosunetuzumab（一種CD20xCD3雙特異性抗體）聯合Polatuzumab vedotin（M-Pola）方案治療復發性/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）同樣展示出了良好的療效與安全性。
表3 M-Pola方案治療R/R B-NHL患者ORR數據
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而關于Polatuzumab vedotin聯合苯達莫司汀與利妥昔單抗（Pola-BR）方案的相關研究更是捷報頻頻。想必未來Polatuzumab vedotin定能為國內患者帶來福祉。
Larotrectinib是由Array Biopharma研發的一款口服TRK抑制劑小分子藥物，能夠與NTRK融合基因編碼所編碼蛋白高選擇性地結合，從而阻斷下游信號通路的激活和傳遞，抑制細胞生長和增殖，發揮抗癌作用。Larotrectinib是FDA批準的首個不限癌腫的廣譜抗癌靶向藥，也是首款針對NTRK融合突變的靶向藥。
光是在2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上就有三項關于Larotrectinib的研究得以收錄報道。一項對兩個Larotrectinib治療攜帶NTRK融合基因的晚期肺癌患者相關研究的數據分析（摘要號：9190）[5]顯示，在15例可評價患者中，客觀緩解率（ORR）為73%（95%CI 45%-92%），基線伴有腦轉移的患者ORR為63%（95%CI 25%-91%）。在所有患者中的12月緩解持續時間（DoR）率和PFS率分別為81%和65%。該研究表明，Larotrectinib或可為NTRK融合陽性晚期肺癌患者帶來生存獲益。
而另一項對兩個Larotrectinib治療攜帶NTRK融合基因的原發性中樞神經系統（CNS）腫瘤患者相關研究的數據分析（摘要號：2002）[6]顯示，在所有患者（n=33）中的ORR為30%（95%CI 16%-49%），成人腦干高級別膠質瘤（HGG）和低級別膠質瘤（LGG）患者的ORR分別為26%（95%CI 9%-51%）和38%（95%CI 9%-76%），12月DoR率與OS率分別為75%（95%CI 45%-100%）與85%（95%CI 71%-99%）。該研究同樣表明，Larotrectinib可為NTRK融合陽性原發性CNS腫瘤患者帶來生存獲益。
最后一項研究[7]是評估Larotrectinib治療攜帶NTRK融合基因的非原發性CNS腫瘤患者的Ⅲ期臨床研究（摘要號：3108）。該研究顯示，在206例可評價療效的21種不同癌種患者ORR為75%（95%CI 68%-81%），腦轉移患者的ORR為73%（95%CI 45%-92%），證明Larotrectinib對多種NTRK融合陽性腫瘤患者均具有良好的抗腫瘤活性。
關于Larotrectinib的研究遠不止于此，2020年一項發表于The Lancet Oncology的薈萃分析[8]便已證實Larotrectinib在17種兒童和成人腫瘤，且無論患者是否合并腦轉移，均具有很好的療效。
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圖2 Larotrectinib治療NTRK融合不同腫瘤患者療效瀑布圖
如今Larotrectinib在國內的上市申請已獲優先審評資格，相信在不遠的將來，Larotrectinib將惠及國內多種腫瘤患者。
Ivosidenib是一款由百時美施貴寶和施維雅研發的一種小分子IDH1抑制劑藥物，具有潛在的抗腫瘤活性，是目前全球第一個，亦是唯一一個獲批用于治療IDH1突變膽管癌患者的靶向藥物。FDA批準這一適應證是基于ClarIDHy研究[9]數據的支持。
該研究顯示，與安慰劑相比，Ivosidenib可顯著延長患者PFS（2.7個月vs.1.4個月），同時降低患者63％的疾病進展或死亡風險（HR 0.37，95%CI 0.25-0.54，P＜0.001）。在OS方面，接受Ivosidenib治療的患者中位OS為10.8個月，6月與1年OS率分別為67％與48％；而接受安慰劑的患者這三項數據分別為9.7個月、59％與38％。雖然數據顯示，可能因為交叉治療（安慰劑組中有70.5%的患者過渡至Ivosidenib組）的原因使得Ivosidenib未能給患者帶來OS獲益，但通過EORTC QLQ-C30問卷對患者生活質量（QoL）進行評估時發現Ivosidenib在保留患者身體機能與改善患者疼痛方面要優于安慰劑。
膽管癌曾有“癌中之王”的稱號，對于膽管癌患者，特別是經化療后進展的患者，急需一種有效的治療方案。目前美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南，已將Ivosidenib列為IDH1突變型膽管癌二線治療方案，相信在不遠的將來Ivosidenib也可造福國內同類型患者。
Abivertinib是由浙江艾森藥業有限公司和杭州艾森醫藥研究有限公司研發的是一種小分子藥物，是一種BTK抑制劑和EGFR拮抗劑。在一項由我國著名專家吳一龍教授牽頭進行的，旨在評估Abivertinib經EGFR-TKI一線治療耐藥的EGFR陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）安全性和有效性Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[10]顯示，患者中ORR為52.2%（109/209，95%CI 45.2%-59.1%），疾病控制率（DCR）為88.0%（184/209，95%CI 82.9%-92.1%），中位DoR為8.5個月（95%CI 6.1-9.2），中位PFS為7.5個月（95%CI 6.0-8.8）。中位OS為24.9個月（95%CI 22.4-未達到）。
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有意思的是，在一項于美國和巴西完成患者招募的Ⅱ期研究[11]顯示，服用Abivertinib的高風險新冠（COVID-19）患者，一個月內的死亡率和呼吸衰竭比例明顯降低，美國入組病人得到了20%改善（78.3%VS 58.3%），而巴西入組病人更是提高了25%（69.6%VS 44.4%）。另有研究顯示，Abivertinib可使高危患者ICU住院時間縮短2天。這些研究表明，Abivertinib或可用于治療由COVID-19引起的肺炎和呼吸抑制的住院患者。
Genolimzumab是一款由Cbt和嘉和生物藥業有限公司研發的PD-1單抗，上市申請的適應證是用于治療外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。Gxplore-002研究[12]是由我國著名淋巴瘤專家石遠凱教授牽頭的一項評測Genolimzumab治療R/R PTCL的Ⅱ期臨床研究。
該研究顯示，Genolimzumab治療R/R PTCL患者有顯著的療效，89例受試者的ORR為40.4%，中位DoR為11.4個月。對于我國高發的結外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）患者，ORR更是高達63.2%，對于預后較差的ALK陰性間變大細胞淋巴瘤患者，其ORR亦可達到53.8%。
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而由石遠凱教授牽頭進行的另一項評估Genolimzumab治療中國R/R原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）患者的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究[13]，于2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會以口頭報告的形式展示。
該研究顯示，25例接受Genolimzumab治療的患者ORR為64%（16/25，95%CI 42.52%-82.03%），中位DoR、PFS以及OS均未達到，同時安全性方面表現良好。期待這款國產PD-1單抗未來能為更多腫瘤患者帶來希望。
Cadonilimab是由中山康方生物醫藥有限公司研發的PD-1/CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，同時也是我國屈指可數的“同類首創”藥物，相關研究顯示，其在腫瘤微環境中比在周圍組織中對腫瘤浸潤淋巴細胞具有更高的親和力。
在2021美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）公布的一項探索Cadonilimab聯合化療一線治療晚期胃或胃食管結合部腺癌的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究[14]顯示，患者ORR與DCR分別為64.1％與87.2％。在Cadonilimab（4mg/kg）隊列中，患者DoR尚未達到，6月PFS率為76.5％，而在Cadonilimab（10mg/kg）隊列中，目前已有3例患者達到PR，1例病灶縮小22％，目前患者仍在進一步治療評估中。
除上述研究外，一項比較Cadonilimab與安慰劑聯合奧沙利鉑和卡培他濱（XELOX）方案一線治療不可手術切除的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌的有效性與安全性的隨機、雙盲、多中心、III期臨床研究已正式啟動。考慮到Cadonilimab聯合化療一線治療晚期胃癌所取得的良好數據，相信此研究也可能取得令人滿意的答卷。
另外值得一提的是，Cadonilimab還獲得了FDA孤兒藥資格認定，用于治療宮頸癌（除極早期IA1期之外）。
Pucotenlimab是由泰州翰中生物醫藥有限公司和杭州翰思生物醫藥有限公司研發的一款差異化設計的PD-1抗體。在臨床前研究中，Pucotenlimab展示出了優于納武利尤單抗與帕博利珠單抗的抗腫瘤活性。Ⅰ期研究顯示，Pucotenlimab單次給藥半衰期為17-24天，穩定后半衰期為18-38天。
其關于單藥治療MSI-H或dMMR晚期實體瘤的上市申請是基于一項由中國醫學科學院腫瘤醫院黃鏡教授牽頭的Ⅱ期臨床研究[15]結果。該研究結果于2021 ASCO年會上進行了公布，患者每三周靜脈注射一次Pucotenlimab 200mg治療的總緩解率為46.0%，DCR為70.0%，12月PFS率為55.1%，6月、9月以及12月OS率分別為86.0%、79.4%和76.6%。
而在2021 ASCO年會公布的另一項研究[16]顯示，Pucotenlimab（HX008）二線及以上治療晚期黑色素瘤的總緩解率為18.49%，DCR為44.54%，中位PFS為3.25個月，中位OS為17.91個月。
Linperlisib是由上海瓔黎藥業有限公司研發一種小分子藥物，是一種結構獨特的口服PI3Kδ抑制劑，一項已完成的Ⅰ期研究[17]顯示，Linperlisib治療R/R B-NHL患者，總體有效率達64%、中位PFS達255天，與先前上市的多款PI3Kδ抑制劑相比，Linperlisib的安全性數據更優。在后續擴展Ⅱ期研究中，患者ORR仍可達到80%以上，同時DCR達到95%以上。
除R/R B-NHL外，Linperlisib在R/R慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）也有一定應用前景。目前，PI3K抑制劑單藥或聯合用藥已被NCCN指南推薦作為CLL/SLL優先推薦的方案之一。
但Linperlisib最具應用前景的可能還屬用于治療R/R PTCL。在一項Ⅰ期臨床研究中顯示，Linperlisib治療R/R PTCL患者，ORR達70.4%，在血管免疫母細胞淋巴瘤亞型患者中ORR更是高達80%（8/10）。Linperlisib的用武之地遠不止于此，期待Linperlisib未來更多腫瘤領域發光發熱，為患者帶來更多福音。
■ Para-Toluenesulfonamide
Para-Toluenesulfonamide是由北京健達康新藥開發有限公司和共信醫藥科技股份有限公司研發的是一種小分子藥物，由我國著名工程院院士鐘南山牽頭研發的針對實體腫瘤的國際首創1類新藥。該產品在強效殺死腫瘤細胞的同時，對人體肺、腎、肝等健康細胞傷害較小，且適用于肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種疾病。
在一項發表于Lung Cancer的Para-Toluenesulfonamide治療導致大氣道重度阻塞的NSCLC（NSCLC-SMAO）研究[18]結果顯示，Para-Toluenesulfonamide可顯著緩解患者氣道的阻塞情況，纖支鏡下評估的ORR為48.9%。
SHR-3680是由江蘇恒瑞醫藥股份有限公司研發的是一種小分子藥物，為第二代抗雄激素受體（AR）拮抗劑，通過阻斷AR信號通路的正常激活，達到治療前列腺癌的目的。目前，關于其用于治療高瘤負荷的轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的上市申請已被NMPA藥品審評中心納入擬優先審評品種公示名單。
由復旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授牽頭的探索SHR3680治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌療效的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[19]，也在2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上進行了匯報。結果顯示，患者軟組織病灶ORR與DCR分別為為35.6%（95%CI 23.6%-49.1%）與89.8%（95%CI 79.2%-96.2%），中位PFS與OS分別為14.0個月（95%CI 11.1-19.5）與27.5個月（95%CI 24.6-30.8）。
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此外，SHR-3680聯合雄激素剝奪療法治療高瘤負荷的轉移性激素敏感性前列腺癌的Ⅲ期臨床研究（SHR-3680-III-HSPC研究）也顯示達到方案預設的研究終點，表明SHR3680可顯著降低高瘤負荷的mHSPC患者的疾病進展或死亡風險。
除上述藥物之外，2022還有多個值得關注與期待的藥物，三代ALK抑制劑Lorlatinib，NTRK1/2/3、ROS1和ALK多靶點抑制劑Entrectinib，CCR4靶向抗體Mogamulizumab等多款藥物均有望于2022年完成上市。2022年國內抗腫瘤治療領域必將又是一個碩果頗豐的一年，這也必將使廣大腫瘤患者獲得更加長久的生存獲益。
[1]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021；384（16）：1529-1541.
[2]https：//www.onclive.com/view/sacituzumab-govitecan-meets-orr-end-point-in-chinese-patients-with-metastatic-tnbc
[3]The POLARIX Study：Polatuzumab Vedotin with Rituximab，Cyclophosphamide，Doxorubicin，and Prednisone（pola-R-CHP）Versus Rituximab，Cyclophosphamide，Doxorubicin，Vincristine and Prednisone（R-CHOP）Therapy in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma.ASH 2021，LBA-1.
[4]Mosunetuzumab Plus Polatuzumab Vedotin Has Promising Efficacy and a Favorable Safety Profile in Patients with Relapsed/Refractory Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma：Updated Results from a Phase Ib/II Study.ASH 2021，627.
[5]2021ASCO Abstract9190：Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive lung cancer.
[6]2021ASCO Oral abstract 2002：Efficacy and safety of larotrectinib in adult and pediatric patients with tropomyosin receptor kinase（TRK）fusion-positive primary central nervous system tumors.
[7]2021ASCO Abstract 3108：Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer
【8]Hong DS，DuBois SG，Kummar S，et al.Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours：a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials.Lancet Oncol.2020 Apr；21（4）：531-540.doi：10.1016/S1470-2045（19）30856-3.Epub 2020 Feb 24.PMID：32105622；PMCID：PMC7497841.
[9]Zhu AX，et al.Final Overall Survival Efficacy Results ofIvosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation：The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial.JAMA Oncol.2021；7（11）：1669-1677.
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[11]https：//investors.sorrentotherapeutics.com/static-files/24e6ff4c-1163-4d04-b057-9f2d9c70962b
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[19]SHR-3680在轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中Ⅰ/Ⅱ期臨床研究.CSCO 2021.
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