大咖共話肺癌MET靶點進展。
2021年，是中國的MET元年，由上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授領銜的原研藥物研發，在中國成功獲批上市，成為了中國首款1類創新藥MET靶向藥。隨著MET靶向藥物的上市可及，相關診療檢測技術的完善、新藥研發的不斷拓展，MET通路精準診療的概念和路徑日益清晰，肺癌MET罕見靶點領域迎來了許多新進展、新現象、新突破。
2022年1月21日，由“醫學界”承辦的“中國肺癌MET靶點進展盤點云峰會”在上海召開，并同步在“醫學界醫生站APP”平臺進行線上直播。本次會議由上海交通大學附屬胸科醫院廖美琳教授和陸舜教授擔任大會主席。會上，陸舜教授梳理了MET靶向治療研究進展，并對未來臨床診療的發展和探索方向進行展望。此外，國內肺癌領域的多位頂級大咖，就MET靶向診療進行了經驗分享及熱點討論。精彩內容讓我們一睹為快！
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MET通路異常激活會引起腫瘤的發生發展，主要形式包括：MET 14號外顯子跳躍突變、MET擴增、MET蛋白過表達、MET激酶域突變和MET融合等。本次大會上，陸舜教授首先回顧了MET的發現歷程，指出自1984年首次發現38年來MET探索迎來了新紀元，并重點分享了MET14號外顯子跳躍突變、MET擴增及過表達的臨床治療進展和展望。
1.MET14號外顯子跳躍突變：“破蛹而出”，賽沃替尼成為中國患者治療新希望
目前國內外用于MET14號外顯子跳躍突變的TKI包括賽沃替尼、Capmatinib、Tepotinib、克唑替尼和Amivantamab，其中賽沃替尼是首個且目前唯一在中國獲批的MET-TKI，開展了目前唯一納入100%中國人群的研究。
賽沃替尼治療我國MET14號外顯子跳躍突變NSCLC的II期研究結果顯示，MET14號外顯子跳躍突變NSCLC接受賽沃替尼治療起效快，且顯示出良好且持久的腫瘤緩解。獨立評審委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）在療效可評估集為49.2%，疾病控制率（DCR）為93.4%，并獲得了9.6個月的緩解持續時間（DoR）；中位無進展生存期（PFS）為6.8個月，中位總生存期（OS）為12.5個月。另外，賽沃替尼治療不同MET14號外顯子跳躍突變和合并MET擴增的患者，不影響療效。而且，賽沃替尼的安全性良好，無間質性肺炎發生。
陸舜教授還通過2個病例展示了賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變NSCLC的臨床特別使用。其中一名為89歲的高齡女性，2021年7月確診MET14號外顯子跳躍突變的右肺上葉低分化癌（c-T4N3M1c，IVB期），給予口服賽沃替尼200mg，2021年8月25日療效評估為部分緩解（PR）。另一個病例為肝移植患者，2021年9月確診為MET14號外顯子跳躍突變的左上肺腺癌（c-T3N3M1a，IV期），給予口服賽沃替尼200mg qd并在三周內逐漸提升至600mg qd。同樣，2021年11月9日療效評估為PR。
目前，由陸舜教授擔任主PI的賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的Ⅲb期確證性臨床研究（登記號：CTR20211151）正在進行。這是一項單臂、開放、多中心Ⅲ期研究，計劃納入163例患者，并分為2個隊列。隊列1納入既往含鉑化療方案治療后疾病進展或毒性不耐受的患者，隊列2納入既往未接受過任何針對晚期疾病進行的系統抗腫瘤藥物治療的患者。主要終點為IRC評估的ORR。
2.MET擴增及過表達：臨床治療經驗有限，多項探索正在啟動
MET擴增既可以作為原發驅動基因，也可以作為繼發/共同驅動基因。MET擴增是EGFR-TKI耐藥的重要機制之一。目前，MET擴增驅動的EGFR-TKI耐藥NSCLC的治療方案正在探索。Amivantamab聯合lazertinib顯示出持久緩解趨勢，且安全性可控；Capmatinib聯合吉非替尼、Tepotinib聯合吉非替尼顯示出良好的療效；賽沃替尼開啟了首個聯合奧希替尼治療MET擴增NSCLC的研究（TATTON），并發現無論T790M狀態，賽沃替尼+奧希替尼均具有良好、持久的抗腫瘤活性。
TATTON研究的兩個擴展隊列（B和D）數據已經公布。B部分隊列納入的138例患者中，有69例為既往接受過三代EGFR-TKI治療出現疾病進展（B1），51例既往未接受過三代EGFR-TKI治療且T790M陰性（B2），18例既往未接受過三代EGFR-TKI治療且T790M陽性（B3）；D部分隊列納入42例既往未接受過三代EGFR-TKI且T790M陰性的患者，患者接受每日一次口服奧希替尼+賽沃替尼聯合治療。
結果顯示，B1、B2和B3部分的ORR分別為33%、65%和67%，DCR分別為75%、88%和100%，中位PFS分別為5.5個月、9.1個月和11.1個月；D部分ORR為62%，DCR為93%，中位PFS為9.0個月。
目前，更多賽沃替尼+奧希替尼聯合治療方案正在探索中，包括評估奧希替尼聯合賽沃替尼對在接受奧希替尼治療后進展的EGFRm且MET+局部晚期或轉移性NSCLC患者中的療效的II期、單臂SAVANNAH研究，賽沃替尼聯合奧希替尼對比培美曲塞聯合鉑類治療經EGFR-TKI治療后進展伴MET擴增的NSCLC的III期SACHI研究（中國注冊研究），以及賽沃替尼聯合奧希替尼對比化療治療經奧希替尼治療后進展伴MET擴增/過表達的NSCLC的III期SAFFRON研究（全球注冊研究）。
原發性MET擴增、MET擴增及EGFR共驅動，以及MET融合目前臨床治療經驗有限，多項探索正在啟動，包括賽沃替尼聯合度伐利尤單抗治療中國EGFR野生型伴隨MET異常的局部晚期或轉移性的NSCLC研究（SOUND），以及賽沃替尼聯合奧希替尼對比安慰劑聯合奧希替尼一線治療EGFRm同時伴MET過表達的晚期NSCLC III期研究（SANOVO）。讓我們拭目以待！
在廖美琳教授和陸舜教授的主持下，多位國內肺癌領域頂級大咖分別圍繞臨床熱點和檢測熱點，分享MET靶向治療的經驗，并展開熱點討論。
在討論環節的第一部分，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院董曉榮教授、上海交通大學附屬胸科醫院簡紅教授、上海交通大學附屬胸科醫院李子明教授、廣東省人民醫院楊衿記教授和北京大學腫瘤醫院趙軍教授圍繞以下3個話題展開了激烈的討論：
在臨床應用賽沃替尼時，您比較關注的不良反應有哪些？
對于賽沃替尼相關AE的管理和劑量調整，您有哪些經驗體會？
當臨床上遇到除MET14號外顯子跳躍突變以外的其他MET異常（MET擴增/過表達/融合等）的患者時，您會如何考慮治療方案？
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▎趙軍教授：在臨床使用賽沃替尼過程中，水腫、肝功能異常是比較常見的毒性，有一例患者出現了過敏性毒性，包括發熱和皮疹，這可能也是既往報道比較少的。不過，在其他患者中，整體安全性較好，整體來說可控。臨床上，除了針對DNA的檢測，基于RNA的檢測也是一個挑戰，包括對于標本的提取等。此外，免疫組化（IHC）在MET檢測中的價格低廉、且較為方便，IHC對MET過表達的檢測和應用探索也是我們今后值得關注的。
▎董曉榮教授：賽沃替尼在上市之后，對于三種MET異常類型（過表達/擴增/14外顯子跳躍突變）人群，我們也在臨床中有所應用。在不良反應方面，舉例一位50歲的患者，在使用賽沃替尼后出現高熱（39℃-40℃）和1-2級水腫，在進行了對癥治療后，發熱出現反復，停藥后癥狀消失。該患者治療的療效達到部分緩解。隨后我們反復將賽沃替尼的劑量進行了調整，但仍有一定的發熱。因此，使用賽沃替尼出現發熱的原因是否與患者體質有關，仍有待我們關注和探討。
▎楊衿記教授：對于EGFR突變患者靶向治療耐藥后，也會出現MET融合，是否可以進行對應的靶向治療用藥，還有待明確。此外，基于DNA-NGS檢測后出現MET融合的患者，目前初步觀察情況顯示，這類人群采用雙靶治療的療效有限。是否需要用RNA-NGS來進一步驗證，還有待我們進一步探索。
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▎簡紅教授：目前賽沃替尼在臨床上主要應用于MET14外顯子跳躍突變患者，發熱是值得關注的不良反應。此外，對于EGFR-TKI耐藥后出現MET擴增的患者，我認為檢測非常重要，可以通過FISH來進行篩查。對于這類人群，賽沃替尼300mg治療的耐受性較好。關于MET過表達，還有待更多研究來證實靶向治療的療效，不過這類患者的治療手段有限，靶向治療或是“突破口”。
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▎李子明教授：對于使用賽沃替尼600mg后出現肝功能異常的MET14號外顯子跳躍突變患者，將賽沃替尼劑量降至400mg，再加上保肝治療，可能使肝功能恢復正常。大多數MET擴增或過表達發生在繼發性耐藥之后，其可能與原發性MET擴增或過表達存在差異，仍需更多研究探索。
▎陸舜教授：對于過敏性反應，比如發熱和皮疹，我們使用激素類藥物治療，癥狀一般能得到緩解。此外，肝功能損害同樣值得我們關注，特別是出現膽紅素、白蛋白指標異常時，賽沃替尼減量是可以考慮的解決方法。目前臨床上主要是根據體重來判斷賽沃替尼劑量，未來在臨床實踐中仍需總結經驗和體會。
作為引導發言，復旦大學附屬腫瘤醫院周曉燕教授首先介紹了MET檢測臨床實踐要點。其中MET14號外顯子跳躍突變的常用檢測方法是RT-qPCR和NGS，MET基因擴增的常用檢測方法為FISH和NGS，MET蛋白過表達的檢測方法是IHC。不同檢測方法各有其優缺點，在臨床實踐中應根據實際情況選擇合適的檢測方法。
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接下來，上海交通大學附屬胸科醫院艾星浩教授、復旦大學附屬腫瘤醫院樊旼教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院高蓓莉教授、上海交通大學附屬胸科醫院韓昱晨教授、復旦大學附屬中山醫院胡潔教授和復旦大學附屬腫瘤醫院王佳蕾教授就以下問題展開討論：
如何準確檢測MET14外顯子跳躍突變？您認為RT-qPCR檢測MET14外顯子跳躍突變是否可靠？基于RNA的檢測有更高的檢出能力，但RNA樣本易降解，如何高效實現患者的組織提取？
請問臨床上什么樣的患者考慮進行MET擴增檢測？會選擇什么檢測方式？您覺得哪種方法需要改進來更好地檢測MET基因擴增？目前不同MET擴增檢測方法的cutoff值尚未統一標準，您是如何考慮啟動治療的時機的？
MET蛋白過表達在什么閾值時有臨床意義？臨床是否會考慮啟動治療。
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▎艾星浩教授：臨床上，對于EGFR-TKI耐藥患者我們檢測到MET擴增的發生率并沒有達到文獻報道中的發生率。此外，對于MET擴增，FISH和NGS檢測結果的相關性以及局部擴增與多配體擴增對MET-TKI療效的影響等尚存疑惑。
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▎韓昱晨教授：對于非小細胞肺癌，我們強調多基因檢測。對于MET擴增，NGS檢測后豐度不高的患者，可能有必要進行FISH驗證。在優化流程方面，期待相關共識的出爐。關于免疫組化能否作為MET擴增的判斷，仍需要數據說話。
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▎樊旼教授：我院對MET的檢查采用RNA-NGS檢測較多，但其對平臺的依賴較高。對于MET過表達以往認為不太能夠指導臨床，MET擴增的判讀標準仍需明確。
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▎高蓓莉教授：目前臨床上，對于MET過表達的患者何時啟動MET-TKI治療仍需在困擾。另外，免疫組化能否直接定性還是必須通過NGS驗證，如何用現有的治療手段優化治療方案，也是臨床上需要解決的問題。
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▎胡潔教授：對于MET信號通路，MET14號外顯子跳躍突變已經非常明確，但MET擴增仍存爭議。比如DNA層面的MET擴增檢測包括FISH和NGS，但不同方法之間的檢測結果有所差異，這是否會影響治療效果？作為臨床醫生，我希望患者能夠得到精準診療，既不過度檢測，也不能治療不足。
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▎王佳蕾教授：MET通路異常的情況非常復雜，在治療上，臨床上如何優化治療順序、如何平衡療效與安全性；在檢測上，如何解決腫瘤異質性、交叉突變等問題，都需要解決。
廖美琳教授在最后總結指出，本次會議將病理科和臨床醫生匯聚在一起，促進了兩個科室之間的交流與學習。另外，中國作為肺癌大國，亟需自己的創新藥物，希望未來能夠有更多像賽沃替尼這樣的創新藥物研發上市，為臨床提供更多解決方案。
*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點
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