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全面解析MRD檢測的臨床問題
近兩年，與MRD相關的研究逐漸有所進展，但是其概念、檢測及在肺癌臨床應用還讓大家比較困惑。2021年第18屆中國肺癌高峰論壇話題定為“肺癌MRD研究進展及臨床應用”，此次高峰論壇發布《肺癌MRD的檢測和臨床應用共識》，并掀起了中國對MRD的討論和認識。
2021年中國腫瘤標志物學術大會暨第十五屆腫瘤標志物青年科學家論壇（CCTB）于2021年12月10日-12日線上召開。來自廣東省人民醫院周清教授緊跟學術潮流，為我們帶來了《MRD檢測在肺癌治療中的應用與展望》的專題報告。
MRD最初用于血液系統惡性腫瘤，即白血病和其他血液以及淋巴系統疾病，具有多重定義。
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微小殘留病灶（Minimal Residue Disease）：治療后仍存在于患者體內，但影像學方法無法檢出的殘留腫瘤細胞或者微小病灶，屬于腫瘤進展的隱匿階段。殘留的瘤細胞數量可能很少，暫時不會引起任何的體征或癥狀，但它們可能導致未來腫瘤的進展或復發轉移。
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分子殘留病灶（Molecular Residue Disease）：經過治療后，傳統影像學（包括PET-CT）或實驗室方法不能發現，但通過液體活檢發現的癌來源分子異常，代表著實體瘤的持續存在和臨床進展可能。
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可測量殘留病灶（Measurable Residue Disease）：通過比影像學更靈敏的手段（流式/NGS測序）可檢測到的腫瘤細胞/腫瘤細胞來源的分子異常。
總的來說，MRD是一種生物標志物，陽性結果為：腫瘤患者治療后仍可檢測到殘留（剩余）病灶；陰性結果為：腫瘤患者治療后未檢測到殘留（剩余）病灶。
近年來，隨著ctDNA檢測技術的進步和推廣，MRD監測在實體瘤領域的應用也越來越受關注，因為ctDNA可作為MRD的檢測手段，但目前對于MRD的檢測仍存在較多挑戰，具體如下：
1、MRD檢測瓶頸：敏感性較低
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如果要達到滿意的MRD評估，最好是能達到萬分之一的檢測水平，而我們現有的大部分的檢測ctDNA的方法還達不到這個水平；
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有研究顯示[1]：使用ctDNA早期檢測小的非小細胞肺癌（NSCLC）（<2 cm, T1a-T1b)因為受到技術和物理方面的限制，其平均克隆突變等位基因頻率（MAF)較低（<0.1%)。
2、實體瘤MRD檢測的難度較大
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腫瘤異質性：每個患者的實體腫瘤類型不一樣，是自身所特有的，并且每個患者個體內僅攜帶非常少量相同的基因突變，這意味著panel設計的難度大；
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含量低：實體腫瘤早期釋放到外周血中的ctDNA含量一般非常的少，低于1%，這意味著實體腫瘤ctDNA的檢測需要比白血病MRD檢測（大部分都是腫瘤DNA）擁有更高的檢測靈敏度；
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豐度低：ctDNA相對于組織，突變豐度更低，需要靈敏度極高的檢測方法。
那么，目前我們主要的檢測手段有哪些呢？周清教授表示，目前NGS-MRD檢測主要有兩大技術流派，具體如下：
1、腫瘤信息分析（ Tumor Informed Assay）
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個性化panel，對原發腫瘤進行測序以鑒定患者的特異基因組變異，然后設計引物進行ctDNA的檢測；
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進一步提高靈敏度和準確性；
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缺點是檢測方案成本高，檢測流程長。
2、與腫瘤類型無關分析（Tumor Agnostic Assay）
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固定panel，依賴于一組預先選定的引物，旨在檢測與腫瘤相關的已知基因組變異（ctDNA突變）和表觀遺傳學特征（ctDNA甲基化）；
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缺陷是敏感度相對低一點。
目前兩大路徑均處于探索階段，但周清教授表示，由于腫瘤異質性較強，小panel肯定不夠，至少需要大panel，甚至個性化panel。
雖然在實體腫瘤中MRD的使用仍處于起步階段，但在肺癌的臨床應用方面，包括復發風險評估、預后評估、復發監測、療效監測等，有比較大的應用前景，具體如下：
1.復發風險評估
研究發現[2]，術后第1天ctDNA陽性和陰性患者的平均無復發生存期（RFS）與總生存期（OS）無顯著統計學差異，但術后第3天，ctDNA陰性患者（藍色曲線）平均RFS與OS顯著優于ctDNA陽性患者（黃色曲線）；術后1個月與術后第3天相符。結果表明，術后第3天和1個月之間的ctDNA水平可用作肺癌監測的基線值。
注意：術后3天開始檢測MRD才有價值，如果檢測到ctDNA，代表不是沒代謝掉的，而是真的在分子層面有殘留的。3天之內的不太可靠，建議術后檢測MRD最快不要短于3天。
2.預后評估
研究顯示，ctDNA陰性患者（黑色曲線）預后顯著優于ctDNA陽性患者（紅色曲線），結果表明，ctDNA水平可用作預后評估。
注意：為什么MRD陰性黑色曲線不是水平（貼天花板）而是不斷下降的趨勢，說明這些患者只是復發延遲或時間更長，并不是沒有復發。周清教授提出問題：是否真正的將MRD陰性患者挑出來了呢？如果是100%準確的挑選，這些患者應該可以被治愈，因此，目前只是一定程度上區分MRD陰性和陽性患者，但仍無法做到理想的天花板效應。
3、復發監測
相關研究發現[3]，根據RECIST 1.1標準，72%的患者可以在影像學進展之前提早5.2個月檢測到ctDNA。結果表明，在肺癌復發監測中，基于ctDNA指導的MRD評估，優于傳統的影像學方法。
4、療效監測
研究發現[4]，患者治療期間ctDNA的變化與放化療治療（CRT）和鞏固ICI治療的結果相關，CRT后未檢測到ctDNA的患者可能不會受益于ICI的鞏固。結果表明，ctDNA監測在CRT后和ICI早期可以確定哪些患者最有可能從ICI鞏固治療中獲益。
注意：這篇研究只能起提示作用，因為樣本量比較小。
以上為已完成的部分研究，下面來看一下廣東省肺癌研究所正在做的研究（肺癌晚期患者Drug holiday研究）。
首先，讓我們了解一下Drug holiday的概念，即患者藥物治療期間，某個時間停藥，給予患者一定的藥物間歇。
為什么要提出Drug holiday呢？
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目前靶向治療沒有藥物間歇；
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無藥物間歇的靶向治療會導致腫瘤細胞耐藥；
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Drug holiday可以保持腫瘤細胞敏感性而不產生耐藥。
在此研究中，具體的流程和步驟是怎么樣的呢？
首先，對何時達到Drug holiday進行標準定義：
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影像學達到完全緩解（CR）；
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MRD陰性；
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癌胚抗原（CEA）等腫瘤指標正常。
注意：3條標準同時達到。
其次，對何時結束Drug holiday進行標準定義：
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影像學疾病進展（PD）；
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MRD陽性；
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CEA復陽。
注意：達到1條即可。
對于達到Drug holiday標準的患者即停藥，達到結束標準時即再次開始治療。
研究共納入40多例晚期患者，中位停藥時間目前為7.6個月，目前患者正在治療觀察和隨訪中，周清教授表示，該研究在晚期患者中有可能打破一直做治療的局面。
最后，周清教授表示，MRD的應用前景非常好。
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目前有大量基于早期術后患者MRD設計的臨床試驗。
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未來的理想是對于MRD陰性患者避免過度治療，對于MRD陽性患者做更強的治療，提高治愈率。
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MRD未來一定在臨床實踐當中，隨著檢測技術的不斷完善，有著更多的更好的指導臨床試驗的價值。
2.Chen, K., et al., Perioperative Dynamic Changes in Circulating Tumor DNA in Patients with Lung Cancer (DYNAMIC). Clin Cancer Res, 2019. 25(23): p. 7058-7067.
3.Chaudhuri, A.A., et al., Early Detection of Molecular Residual Disease in Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. Cancer Discov, 2017. 7(12): p. 1394-1403.
4.Moding, E.J., et al., Circulating Tumor DNA Dynamics Predict Benefit from Consolidation Immunotherapy in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Nat Cancer, 2020. 1(2): p. 176-183.
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