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2022年1月22日,國內學者上海長征醫院腫瘤科主任臧遠勝教授團隊開展的IMPROVEMENT研究結果在腫瘤領域老牌高水平期刊《European Journal of Cancer(歐洲癌癥雜志)》(JCR分區:Q1,中科院分區:醫學1區TOP)發表,獲得業界廣泛關注。
該研究針對難治性的BRAF V600E突變型腸癌患者,開展了由該團隊原創的IMPROVEMENT治療方案(FOLFIRI化療聯合維莫非尼與西妥昔單抗)的療效探索,結果發現,該方案的治療有效率達到81%,病灶的完全緩解率達到9.5%,疾病控制率達到95%,中位無進展生存期達到9.7個月,均顯著高于目前指南推薦的標準方案。
BRAF V600E突變型腸癌患者占所有腸癌患者的比例約為5%-21%,總體預后不佳,晚期患者的生存時間僅1年左右,甚至更短,指南推薦方案目前以化療聯合抗血管生成靶向治療為主,但療效差強人意,有效率在40%左右。
而目前研究方向中一種是主要側重于加強化療方案,例如以三藥方案FOLFOXIRI聯合靶向治療,有效率也僅為50%-60%,且副作用較大;另一種是主要側重于靶向藥物治療為主,例如ANCHOR研究,有效率也不足50%。無論是強化化療還是靶向聯合的方案,中位PFS時間僅有半年,中位OS時間最長僅17個月左右。因此需要開展新治療方案的探索。
基于該類型腸癌的最新發病機理研究進展,臧遠勝教授團隊長期聚焦于“籃子理論“指導的疑難腫瘤創新治療研究,針對BRAF靶點,結合腸癌的腫瘤微環境特點,于2017年設計了FOLFIRI化療聯合維莫非尼與西妥昔單抗這一新的治療方案,充分考慮了化療與靶向治療的均衡性,創新性地將兩種化療藥物與兩種靶向藥物聯合,結果在初期的研究探索中成功使得一名患者的取得了病情完全緩解的療效,而在當時,既往的治療方案尚無取得病情完全緩解的先例。基于上述基礎,經倫理審批,于2018年啟動了IMPROVEMENT研究。
方案設計:Cetuximab and vemurafenib plus FOLFIRI for BRAF V600E mutated advanced colorectal cancer (IMPROVEMENT),IMPROVEMENT研究為前瞻性單臂、單中心、II期臨床研究, IMPROVEMENT研究的命名寓意著該研究使用的治療方案能夠顯著改善(IMPROVE)BRAF V600E突變腸癌的治療療效。
結果數據:自2018年1月至2021年6月,研究共入組21例患者,其中12例為一線治療,9例為二線及后線治療,在ITT人群分析中,2例達到完全緩解、15例部分緩解、3例疾病穩定,總體客觀緩解率(ORR)為81%,疾病控制率(DCR)為95%,方案具有較高的縮瘤效果,平均最佳退縮比例為60.7%。ITT人群中的中位PFS時間為9.7個月(95%CI 6.3-10.9),中位OS時間為15.4個月(95%CI 8.5-15.4)。3 -4度不良反應的發生率為71.4%,無致死性AE發生。
結果意義:
1、IMPROVEMENT方案成為當前BRAF V600E腸癌治療最高的ORR與PFS時間,有望為難治性腸癌患者提供超越所有既往標準方案療效的新方案;
2、在IMPROVEMENT研究啟動的三年后,2021年全球多中心BREAKWATER研究得以啟動,使用了與IMPROVEMENT研究方案相類似的雙化療(FOLFIRI/mFOLFOX6)+ 雙靶向(Encorafenib+西妥昔單抗)的治療方案,BREAKWATER研究將進一步驗證IMPROVEMENT治療模式的臨床意義,而IMPROVEMENT研究成果也預示著BREAKWATER研究方案治療BRAF V600E突變腸癌的美好前景(論文審稿人評價:Activity data of IMPROVEMENT are very promising thinking about the ongoing phase III trial in the first-line setting (BREAKWATER)。
3、《European Journal of Cancer(歐洲癌癥雜志)》作為經典老牌腫瘤學期刊,在IMPROVEMENT研究提交后僅37天即完成從投稿到接受的全過程,同時前期IMPROVEMENT研究也在歐洲臨床腫瘤學年會(ESMO)等大會完成交流,進一步體現了IMPROVEMENT研究的價值與臨床意義。
文章的通訊作者為上海長征醫院腫瘤科主任臧遠勝教授,第一作者為該研究的臨床實施負責人王湛副主任醫師,秦保東主治醫師、葉晨陽主治醫師、王妙苗主治醫師為共同第一作者,所有作者均來自于上海長征醫院腫瘤科。
自2015年始,上海長征醫院腫瘤科主任臧遠勝教授團隊以“籃子理論”為突破口,長期聚焦于疑難腫瘤的創新治療,創辦了國內首個以“疑難腫瘤”為主題的腫瘤論壇(長征疑難腫瘤論壇),匯聚國內及國際專家智慧,造福疑難腫瘤患者;同時以“高效”和“低毒”為著力點,開展了涵蓋肺癌、腸癌、胃癌、乳腺癌等常見及少見癌種的系列創新治療研究。
除已完成的IMPROVEMENT研究外,目前正開展針對耐藥后肺癌等多癌種的CAR-T細胞治療研究、針對腸癌和胃癌的一線去化療新方案的APICAL研究、針對P53基因結構性突變泛癌種的靶向治療研究、針對多癌種的“籃子理論”創新靶向治療研究等,為疑難腫瘤患者提供病情緩解的新希望。
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