逆轉PD-1抗癌失敗有新招：達沙替尼+樹突疫苗

PD-1抗體、PD-L1抗體的出現改寫了眾多實體瘤的診治指南，甚至改寫了眾多中晚期癌癥患者的人生，讓越來越多原來被判了死刑的病友重獲生機。

不過，臨床工作中依然存在著大量PD-1治療失敗的病友：

• 首先，如果不加選擇，絕大多數晚期實體瘤對PD-1抑制劑無效，畢竟PD-1治療絕大多數癌癥類型的有效率徘徊在20%左右；
• 其次，即使是一開始治療有效的病友，其中一部分經過一段時間后也會出現藥物耐藥。

對于這些PD-1抑制劑治療失敗的病友，接下來該如何治療？這是近年來研究的重點，其實主要的思路，無非兩種：

① 回歸傳統治療

在PD-1抑制劑等免疫治療出現之前，各類癌癥都已經有諸如化療、靶向治療等傳統治療，既然PD-1抑制劑治療無效或者失敗了，重新回歸原來的傳統治療，是目前大多數情況下的主流思路。

比如PD-1抑制劑治療失敗的晚期非小細胞肺癌，可以考慮接受化療，可以考慮接受抗血管生成藥物治療，對極少數合并驅動基因突變的患者也可以嘗試特異性的靶向治療等。

有多項回顧性研究顯示：PD-1抑制劑治療失敗的晚期實體瘤患者，接受化療等傳統治療后，這些傳統治療的有效率，相比于歷史記錄，有時候會更高。比如單藥多西他賽治療晚期非小細胞肺癌的有效率一般低于20%，然而多項回顧性研究顯示PD-1抗體單藥或者PD-1抗體聯合一線化療失敗后的晚期肺癌患者，接受多西他濱治療的有效率可以高達30%以上。這種現象在肺癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗癌等多種實體瘤中均有報道。

② 想辦法再次啟動機體的抗癌免疫反應，恢復免疫治療的敏感性

比如，對合適的病灶進行立體定向放療，減輕腫瘤負荷同時釋放抗原，恢復PD-1抑制劑的敏感性（詳見：價廉物美的立體定向放療：治愈寡轉移、增敏PD-1）；

比如，加上CTLA-4抗體、LAG-3抗體、溶瘤病毒、腫瘤疫苗等其他免疫治療手段，恢復PD-1抗體的敏感性；

再比如，嘗試其他的免疫治療新組合。近日一種全新的組合療法閃亮登場，那就是靶向藥達沙替尼聯合樹突細胞疫苗。

匹斯堡醫學院的Walter J Storkus教授研發了一種全新的樹突細胞疫苗，該疫苗靶向的抗原并不是直接來源于癌細胞上高表達的特殊蛋白，而是腫瘤組織中的血管內皮上高表達的特殊蛋白，比如DLK1，EphA2，HBB，NRP1，RGS5和TEM1等。

這些蛋白在腫瘤組織的血管內皮上表達量特別高，在正常組織的血管內皮上含量卻不多。因此引導免疫系統攻擊這些蛋白，可以摧毀給癌細胞供應能力和營養的血管，從而發揮抗癌療效。而眾多研究顯示，達沙替尼具有增加免疫細胞浸潤的功能，因此可以和樹突細胞疫苗相配合的潛能。

Walter J Storkus教授開展的前瞻性臨床試驗，一共入組了15名PD-1抑制劑治療失敗的晚期惡性黑色素瘤患者，接受達沙替尼（70mg一次，每天2次）聯合新型樹突細胞疫苗治療，所有患者分成兩組：

• 一組先接受疫苗治療，第五周開始口服達沙替尼治療；
• 另一組從一開始就接受達沙替尼和疫苗聯合治療。

13名療效可評價的患者：4名患者腫瘤明顯緩解，3名患者腫瘤穩定——而且一開始就口服達沙替尼的患者，有效率更高（66.7% vs 0%）、生存期更長（19.1個月 vs 8.3個月），起效的患者中，療效維持時間最長的患者已經超過2年。

此外，該方案不僅對惡性黑色素瘤，國內的研究團隊在動物試驗中發現對包括乳腺癌在內的其他實體瘤或許也有效果。

上圖顯示，相比于未接受治療的老鼠以及單獨接受達沙替尼、單獨接受樹突細胞疫苗的乳腺癌老鼠，接受達沙替尼和樹突細胞疫苗聯合治療的老鼠，腫瘤生長明顯更慢、生存期明顯更長。

參考文獻：

[1]. Dendriticcell vaccines targeting tumor blood vessel antigens in combination withdasatinib induce therapeutic immune responses in patients withcheckpoint-refractory advanced melanoma. J Immunother Cancer. 2021Nov;9(11):e003675

[2]. Synergisticanti-tumor effects of dasatinib and dendritic cell vaccine on metastatic breastcancer in a mouse model. Oncol Lett. 2018 May;15(5):6831-6838

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