肺癌發病率已傲居眾癌之首。

在中國，肺癌每年新增發病約78.7萬人，死亡約63.1萬人，死亡人數占所有癌癥死亡的27.3%，妥妥的第一大癌。

得了肺癌，就要積極治療，這個我們都清楚。

但是，治療以后呢？

目前的意見，就是規律復查，不適隨診。

就是用盡可能規律的、頻繁的復查，以盡可能早點發現肺癌復發的證據，好及時干預治療。

復查是基于影像學檢查，包括PET/CT、CT、磁共振、彩超等，發現的是已經長起來的可觀測的臨床病灶。

說白了，治療以后，我們唯一能做的，等復發而已。

這東西跟擊鼓傳花一樣，因為誰也不知道命運之鼓停在誰身上，在什么時候停下來，那只能玩命一樣密切復查，希望以這種地毯式復查的方法及早地發現復發病灶。

因此，這是一種被動防守的行為。

那么，有沒有一種方法，讓我們在復發病灶處于襁褓狀態就發現它們，這樣可以更好地介入干預，從而提高治療效果？

簡單說，能不能實現針對腫瘤復發的預警系統？

以前不行，現在可以了。

ctDNA

早在上世紀九十年代，科學家就已經在腫瘤患者血液中發現一種特定的DNA碎片，即懸浮腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）。

這部分ctDNA，來源于腫瘤細胞壞死、凋亡和分泌的小片段DNA，其攜帶全面的腫瘤基因信息。

而且，隨著研究的深入，科學家發現，腫瘤在任何階段都會向血液中釋放ctDNA，并且隨著腫瘤越長越大，分泌的量會越來越多。

完美的腫瘤示蹤劑。

但是，ctDNA的檢出和鑒別并不像想象中那么水到渠成。

因為腫瘤患者血液中有一大堆的循環游離DNA（cell-free DNA, cfDNA），其中絕大部分來自正常細胞，而只有極少數來自腫瘤細胞；而且，腫瘤越早期，這部分ctDNA所占比例越低。

因此，我們需要一個成熟的技術，以精準的手段將這些低頻的信號捕獲并有效鑒別出來。

所幸，基因檢測技術在近年來飛速發展，已有幾個頭部基因檢測公司具備了這樣的技術，可以通過抽血檢測ctDNA預測腫瘤復發，即ctDNA-MRD技術。

MRD是molecular residual disease的簡稱，代表分子水平的腫瘤殘余狀態。

這里可以看到ctDNA檢測和傳統影像學檢查的不同之處。

傳統檢查，是發現臨床可檢測的病灶，就是說必須等病灶長到一定程度（基本都是肉眼可發現程度）才能發現。

ctDNA檢查則完全越過視覺限制，單純通過對腫瘤釋放的DNA碎片的識別來有效評估腫瘤的控制狀態。

完全是升了一個維度。

打個比方，如果傳統檢查是發現牛魔王，那么ctDNA檢查針對的就是牛魔王身上的牛虱子。

所以，ctDNA-MRD技術可以克服很多因為客觀病灶不可視，而導致的病情評估困難。

比如，針對手術切除的肺癌患者，因為原發腫瘤已經切除，傳統影像學檢查無從評估，而如果此時以ctDNA-MRD技術進行檢測，就可以很好地反應血液中的腫瘤殘余現象，從而預測其復發狀態。

最近，四川華西醫院胸外科的劉倫旭教授在Clinical Cancer Research上發表了一項前瞻性臨床研究，納入330名I-III期非小細胞肺癌，在手術前/術后3天以及術后1個月抽取血液標本檢測其ctDNA水平。

研究發現，術后ctDNA陽性患者（不論是術后3天還是術后1個月）的復發風險比陰性患者高11倍！

進一步的分析顯示，針對術后ctDNA陽性患者開展術后化療可以有效延長生存（死亡風險下降70%），而針對術后ctDNA陰性患者開展術后化療則會降低生存（死亡風險提高3倍）。

更值得注意的是，ctDNA-MRD檢測發現復發的時間比傳統影像學檢查提前273天!

很好地證明了ctDNA-MRD技術的有效性。

ctDNA-MRD的應用場景

在目前的循證醫學體系中，基于ctDNA的MRD技術已經在早期、中期和晚期肺癌都取得了陽性結果，即都能在這些人群中預測未來的復發風險。

從這個角度來說，只要在理論上還存在復發風險的肺癌患者，不論其接受何種治療手段，都適合接受MRD檢測。

在動態ctDNA-MRD技術的隨訪支持下：

持續的ctDNA下降，MRD水平下降，提示治療有效；

持續的ctDNA清零，MRD水平清零，提示病灶徹底清除；

持續的ctDNA上升，MRD水平上升，提示腫瘤負荷增多，復發風險增高。

而且，ctDNA相比傳統影像學檢查提供的長達9個月的預警期，可以讓我們在腫瘤較小的階段提前進行干預，提高治療效果。

畢竟，柿子都撿軟的捏嘛。

ctDNA-MRD的不足之處

但是，任何醫療手段都有它的局限性。

ctDNA-MRD技術也并非盡善盡美。

首先，關于這個技術的既往報道多見于回顧性臨床研究，分析結果存在較大偏倚。

迄今為止，早期肺癌、最大隊列前瞻性、高級別證據見刊的只有華西醫院劉倫旭教授的LUNGCA研究（就是上文提到的那組數據）。

其次，關于ctDNA劃定的MRD標準尚無共識，即ctDNA到了什么程度認為存在分子水平的腫瘤殘余，這個標準還沒完全確定。

第三，ctDNA-MRD技術背后的治療革命所蘊含的巨大市場，很容易讓一些原本不具備該檢測條件的檢測平臺鋌而走險。

在標準尚未完全確定之前，在市場尚未得到明確規范之前，可以預見是ctDNA-MRD檢測市場將魚龍混雜，摻水現象十分明顯。

在這種情況下，基于ctDNA-MRD檢查結果開展提前的腫瘤干預，將變得十分慎重。

而且，因為這個檢測技術理論上需要3-6個月檢測一次，并且單次檢測價格不菲，因此在技術成本大幅下降之前，僅適合于少數那些經濟條件較好的人群。

寫在最后

不論如何，ctDNA-MRD技術讓我們得以從更高的維度去審視腫瘤控制效果，彌補了傳統影像學檢查的不足，勢必成為肺癌的診療評估及隨訪監測的重要標志物。

鄭醫生在全球臨床研究注冊網站（www.clinicaltrials.gov）以ctDNA和lung cancer為關鍵字輸入，得到了96個檢索結果。

ctDNA-MRD技術對全球資本的吸引力可見一斑。

人類發展歷史上，萌生過很多類似的偉大發明，初看起來不夠成熟，卻在不久的將來爆發出驚人的力量推動社會生產力發展，甚至完全顛覆生產關系。

我相信ctDNA-MRD技術具備這種潛力。

參考文獻：

1. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCANEstimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660.

2. Liquidbiopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nat Rev Clin Oncol. 2013Aug;10(8):472-84.

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