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該例患者為MET14號外顯子跳躍突變的晚期肺肉瘤樣癌，一線治療采用賽沃替尼治療，療效良好，達到部分緩解（PR），獲得了7個月的無進展生存期（PFS），不良反應可耐受。賽沃替尼耐藥后，二線治療采用卡博替尼，三線治療采用克唑替尼，均很快出現疾病進展（PD），患者的總生存期（OS）達15個月。該病例由北京大學腫瘤醫院韓森教授提供，并由北京大學腫瘤醫院方健教授點評。
胸部增強CT：右肺上葉巨大軟組織腫塊，軸位較大層面約138×83 mm，上下徑約126 mm，輕度強化，累及右側第1-3肋，并存在明顯上腔靜脈壓迫，伴側支循環的建立。
腹部及淺表淋巴結B超：右鎖骨上多發腫大淋巴結，考慮轉移。
全身骨掃描：右側第1、4肋骨鹽代謝旺盛灶，轉移可能。
右肺上葉占位穿刺活檢：（右上肺）分化差的癌，形態及免疫標記支持為非小細胞肺癌（NSCLC），但未能明確區分腺、鱗分化。
免疫組化顯示：ALK-Ventana(-)，CK5/6(－)，NapsinA(－)，P 40(－)，ROS-1(－)，TTF-1(－)，卡紅(－)，CK(＋)，Syn(－)，CD56(－)，CgA（－）。
臨床診斷：Ⅳ期右肺上葉NSCLC（T4N3M1）。
基因檢測：MET基因內含子13區域存在短片段缺失（NM_000245.2：c.2888-35_2888-20del），該變異會導致mRNA水平外顯子14的跳躍。
本例高齡患者因胸痛就診，初診為MET14號外顯子跳躍突變NSCLC。2018年8月31日，一線治療采用賽沃替尼，患者用藥當天訴背部疼痛明顯減輕，用藥1周疼痛癥狀完全緩解，停用止痛藥物。用藥6周后復查評效，胸部增強CT顯示右肺上葉腫塊縮小至88 mm，較治療前縮小36%。綜合評效為PR。上腔靜脈壓迫完全緩解，側支循環已無造影劑充盈。用藥12周和18周后確認療效，均為維持PR，腫瘤繼續縮小。治療期間的不良反應可耐受。
2019年3月8日，復查評效腫瘤進展，PFS為7個月。患者無明顯癥狀，考慮仍臨床獲益，繼續口服賽沃替尼。為探討賽沃替尼的耐藥原因，行二次活檢。右上肺病理檢查結果顯示為分化差的癌，伴壞死，符合肉瘤樣癌。基因檢測結果顯示，與基線期相比，新出現BRAF基因擴增，MET 14外顯子突變豐度由58.5%升高到69.8%，MET擴增由2.4倍升高到3.1倍。
腫瘤持續進展，2019年6月，患者的二線治療方案換為卡博替尼，治療1個月后，療效評估為PD。2019年7月，三線換克唑替尼治療1個月余，療效評估為PD。患者因腫瘤持續進展，于2019年10月29日去世，OS為15個月。
研究表明，驅動基因對肺惡性腫瘤細胞的持續生長、浸潤和轉移發揮著極其重要的作用，而驅動癌基因的失活可導致癌細胞凋亡，即癌細胞對驅動基因的抑制劑具有高敏感性。驅動基因的發現為腫瘤的分子靶向治療提供了有力的理論依據[1]。隨著分子生物學的發展，基因突變的檢測及相應靶向藥物的應用使得NSCLC的治療水平得到極大提高。如今，靶向基因的檢測已是各大醫院的常規檢測項目。
MET被認為是繼EGFR、ALK之后又一重要的NSCLC分子治療靶點，MET14號外顯子跳躍突變在NSCLC中占3%-4%，在肺肉瘤樣癌中占較高的比例，為4.9%-31.8%；高加索人群中MET14號外顯子跳躍突變的發生率略高于日本人和中國人（3.0% -4.9% vs 0.9% -2. 8%）；在老年NSCLC患者中MET14號外顯子跳躍突變的發生率高于年輕患者；MET14號外顯子跳躍突變幾乎總是與其他基因突變互斥，提示其代表一種獨立的腫瘤驅動基因[2]。
該患者初診時，行基因檢測，顯示為MET14號外顯子跳躍突變。隨著賽沃替尼的長期治療，經過7個月的無進展生存，患者最終出現耐藥。腫瘤組織內的基因，每時每刻都在發生新的突變，各種治療手段都可能會影響突變發生的頻率和突變的位點也不一樣。因此，在藥物耐藥、疾病進展以后，需要酌情考慮再次進行基因檢測，嘗試尋找其耐藥機制。
本例患者第二次基因檢測發現出現新的BRAF基因擴增，MET14號外顯子突變豐度上升，MET擴增倍數增加。但MET抑制劑的耐藥機制較復雜，目前正在進一步研究中，MET抑制劑耐藥后的治療方法，也有待進一步探索。
2021版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》指出，對于晚期NSCLC患者，推薦檢測MET擴增和MET14號外顯子跳躍突變等基因，通過在腫瘤組織中進行單基因檢測技術或二代測序技術（NGS），在若組織標本不可及，可考慮檢測游離/循環DNA（cf/ctDNA）。該推薦為Ⅱ級推薦，體現出國內肺癌專家對于MET靶點檢測的高度重視[3]。
在精準醫療時代，基因檢測為臨床上更為準確、有效的診療起到了積極的指導作用。期待未來基因檢測技術不斷突破，為肺癌患者的精準治療保駕護航。
方健教授：傳統療法對MET14號外顯子跳躍突變肺癌的療效有限，患者可從賽沃替尼治療中獲益
在賽沃替尼上市之前，MET14號外顯子跳躍突變的肺癌患者常用的治療方案為化療和免疫治療，但是化療和免疫治療既往用于MET14號外顯子跳躍突變的療效有限。一項臨床研究結果顯示，MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者接受一線化療的中位OS僅為6.7個月，遠低于驅動基因陰性患者的OS（11.2個月）[4]。另一項臨床研究中，24例MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者接受了免疫治療，結果顯示免疫治療的客觀緩解率（ORR）為17%，中位PFS僅為1.9個月，療效未達到預期[5]。
本例患者為肺肉瘤樣癌，肺肉瘤樣癌是一類罕見的NSCLC，早期患者是以手術為主的綜合治療模式，但遺憾的是，肺肉瘤樣癌對放化療不敏感，且容易復發和轉移，預后不良，患者的治療需求遠未滿足。
2021年《柳葉刀·呼吸醫學》雜志公布了一項賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變肺肉瘤樣癌或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床研究結果：在全部70例患者中，獨立評審委員會評估的賽沃替尼治療的ORR為42.9%，疾病控制率（DCR）為82.9%，中位PFS為6.8個月，中位OS為12.5個月[6]。
值得注意的是，肺肉瘤樣癌的患者比例高達36%，21%的患者出現腦轉移。亞組分析結果顯示，肺肉瘤樣癌患者經獨立審查委員會評估的ORR為40.0%，中位PFS為5.5個月。腦轉移患者經獨立審查委員會評估的顱外ORR為46.7%，DCR為93.3%，中位PFS為6.9個月[6]。
基于賽沃替尼的研究成果，2021版《CSCO非小細胞肺癌診療指南》針對MET14號外顯子跳躍突變的用藥推薦，在Ⅱ級推薦中指出賽沃替尼（3類證據）作為一線未用靶向治療患者的治療選擇，為MET靶向藥物中推薦級別最高[3]。
方健 教授
主任醫師、碩士研究生導師
北京腫瘤防治研究會副會長
北京腫瘤防治研究會肺癌分委會主任委員
中國老年學學會老年腫瘤專業委員會分子靶向委員會副主任委員
中國老年學學會老年腫瘤專業委員會肺癌委員會委員
CSCO血管靶向治療專家委員會委員
中國抗癌協會化療專業委員會委員
中國抗癌協會老年專業委員會執行委員
國家藥監局藥品審評專家
北京大學醫學部腫瘤學博士
北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內二科
主治醫師
北京腫瘤防治研究會肺癌分委會委員
美國印第安納大學-普渡大學訪問學者
作為Sub-I負責多個國際、國內多中心的臨床研究
專業方向為肺癌的綜合治療，發表學術論文30余篇
[1]鄒黎黎,柯琦. 非小細胞肺癌靶向基因及其檢測研究進展[J]. 四川解剖學雜志,2020,28(3):196-200.
[2]周曄,于雁.MET14外顯子跳躍突變與非小細胞肺癌[J].國際腫瘤學雜志,2021,48(6):366-369.
[3]2021版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》.
[4]Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population. Lung Cancer. 2017;103:82-89.
[5]Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091.
[6]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
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