2022 v1版NCCN NSCLC指南更新：EGFR罕見突變治療推薦

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罕靶指南學起來~

12月7日，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）發布了2022 v1版非小細胞肺癌（NSCLC）臨床實踐指南^[1]。值得注意的是，在分子靶向治療部分，首次將EGFR S768I、L861Q、G719X突變人群治療單獨列出進行指南推薦。

圖1 NCCN指南更新：EGFR S768I、L861Q、G719X突變人群治療

NSCLC中約有10%-35%的患者伴有EGFR突變，其中最常見的突變類型為19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變，除此之外，有12%-34%的EGFR突變NSCLC患者為不典型或罕見突變^[2-4]，具體包括：

20外顯子插入突變，約占9%；
18外顯子G791X（X可為S、A、C、D）點突變，約占11.5%；
20外顯子S768I點突變，約占5.5%；
21外顯子L861Q點突變，約占5.85%。

圖2 EGFR突變亞型發生率及體外對TKIs敏感性^[2]

不同于20外顯子插入突變患者對傳統酪氨酸激酶抑制劑（TKI）幾乎均不敏感（對一代TKI吉非替尼/厄洛替尼有效率為0%，二代TKI阿法替尼有效率為11%）^[4]，G719X、S768I、L861Q對傳統TKI仍有治療反應，因此指南明確將這些罕見突變分為兩部分，此次更是首次將G719X、S768I、L861Q單獨列出，給予不同的治療推薦。

此次指南更新，對EGFR G719X、S768I、L861Q突變NSCLC患者共列出5種靶向藥物，分別為：阿法替尼、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼和達可替尼，其中，阿法替尼和奧希替尼為更推薦（preferred）的治療藥物。

▌ 阿法替尼

阿法替尼是第二代不可逆EGFR抑制劑，匯總分析數個研究中伴有G719X、S768I、L861Q突變的32例患者的療效顯示，接受阿法替尼每天40mg或50mg治療客觀緩解率（ORR）為66%，在21個治療響應患者中，52%緩解持續時間超過12個月，33%超過18個月。基于此，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準阿法替尼治療這三種不典型罕見EGFR突變晚期NSCLC患者^[5]。

圖3 大樣本回顧性分析G719X、S768I、L861Q突變患者阿法替尼治療療效

在阿法替尼II期LUX-Lung2和III期LUX-Lung3及LUX-Lung6研究的事后分析顯示，有38例患者伴有18-21外顯子罕見突變（L861Q、G719S、G719A、G719C、S768I），ORR為71.1%，中位無進展生存期（PFS）為10.7個月，中位總生存期（OS）為19.4個月^[3]。

此外，一項大規模回顧性研究分析了693例檢測到EGFR罕見突變患者的療效，110例主突變為G719X、S768I、L861Q的患者ORR為60%，治療失敗時間為10.8個月；35例罕見突變為共突變的患者ORR為77%，治療失敗時間為14.7個月^[6]。

▌ 奧希替尼

奧希替尼為第三代不可逆EGFR-TKI，在NSCLC已被批準用于多種適應癥。FLAURA研究顯示，奧希替尼一線治療EGFR敏感突變（19外顯子缺失或L858R點突變）患者ORR為80%，緩解持續時間達17.2個月，中位OS達38.6個月^[7]。

基于奧希替尼的顯著療效，一項韓國研究者開展的II期臨床研究評估36例罕見EGFR突變患者接受奧希替尼治療療效，共入組G719X突變19例、L861Q突變9例和S768I突變8例，ORR分別為53%、78%和38%，PFS分別為8.2個月、15.2個月和12.3個月^[8]。

圖4 奧希替尼治療EGFR罕見突變療效瀑布圖

▌ 其他研究中的藥物

來那替尼是一種不可逆的pan-HER抑制劑，在一項體外實驗中，EGFR 18外顯子突變對來那替尼顯示出高度的敏感性。II期SUMMIT籃式試驗正在評估來那替尼對該群患者的療效。入組患者接受每天240mg來那替尼治療，并在前8周接受洛哌丁胺預防腹瀉治療。在最初11例可評估患者中，ORR達到40%，中位PFS為9.1個月，且無3級腹瀉不良事件的出現。目前來那替尼SUMMIT研究仍在招募EGFR 18外顯子突變NSCLC患者^[9]。

NCCN在此次指南更新中首次將EGFR罕見突變單獨列出進行治療推薦，體現了在個體化精準治療時代下，將腫瘤類型不斷細分以給予最合適方案的治療原則，使患者生存獲益最大化。

參考文獻：

[1]NCCN Guidelines Version 1.2022 Non-Small Cell Lung Cancer

[2]Castellanos E,Feld E,Horn L.Driven by mutations:the predictive value of mutation subtype in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.J Thorac Oncol 2017;12:612–623.

[3]Yang JC-H,Sequist LV,Geater SL,et al.Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations:a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2,LUX-Lung 3,and LUX-Lung 6.Lancet Oncol 2015;16:830–838.

[4]Robichaux JP,Elamin YY,Tan Z,et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer.Nat Med 2018;24:638–646.

[5]U.S.Food&Drug Administration.FDA broadens afatinib indication to previously untreated metastatic NSCLC with other non-resistant EGFR mutations.Accessed June 10,2021.

[6]Yang JCH,Schuler M,Popat S,et al.Afatinib for the treatment of NSCLC harboring uncommon EGFR mutations:a database of 693 cases.J Thorac Oncol 2020;15:803–815.

[7]Soria JC,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113–125.

[8]Cho JH,Lim SH,An HJ,et al.Osimertinib for patients with non-small-cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations:a multicenter,open-label,phase II trial(KCSG-LU15-09).J Clin Oncol 2020;38:488–495.

[9]Cummings AL,Boni V,Dooms C,et al.Neratinib efficacy in patients with EGFR exon18-mutant non-small lung cancer(NSCLC):findings from the SUMMIT Basket trial.Presented at the IASLC 2021 Targeted Therapies of Lung Cancer Meeting,Worldwide Virtual Event;February 20,2021.Abstract S12.02.

[10]Sabari J K,Heymach J V,Sandy B.Hitting the Right Spot:Advances in the Treatment of NSCLC With Uncommon EGFR Mutations[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network,2021,19(Suppl_2):S1-S11.

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