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舒格利單抗，全球首款同時獲批非鱗狀與鱗狀的PD-L1單抗，革新晚期NSCLC治療格局！
在我國，肺癌的死亡率位居所有惡性腫瘤之首，而晚期非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌整體的一半以上。由于晚期NSCLC病因復雜，治療難度較高，近年來臨床上不斷探索新的靶向治療和免疫療法，以滿足日益明顯的治療需求。其中，PD-1/PD-L1單抗已逐漸成為晚期NSCLC的 基礎用藥。GEMSTONE-302研究表明，創新性PD-L1免疫檢查點抑制劑（ICIs）舒格利單抗聯合化療可為晚期NSCLC患者帶來持久的生存獲益。
2021年12月20日，舒格利單抗獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，成為首個針對IV期鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的PD-L1單抗。為進一步了解舒格利單抗的臨床療效，醫學界腫瘤頻道特邀北京協和醫院張力教授詳解舒格利單抗的作用機制、藥物設計特點、最新臨床數據，對舒格利單抗的獲批進行觀點分享。
PD-L1單抗和PD-1單抗同為ICIs，但作用機制仍有不同
2021年世界肺癌大會(WCLC）上更新的數據顯示，舒格利單抗聯合化療顯著延長了未經一線治療的、IV期NSCLC患者的無進展生存期（PFS），為晚期NSCLC患者提供了新的臨床治療選擇，這也使得PD-L1單抗再次名聲大噪、大放異彩。既往對于PD-1和PD-L1兩個不同ICIs的了解，只見于其作用靶點不同、藥物療效相似。
事實上，PD-1和PD-L1抑制劑的作用機制也有所差異：PD-1與PD-L1兩者互為配體與受體，但兩者并非僅一對一結合的關系。PD-1抑制劑除了能與PD-L1結合，還可以和PD-L2結合。PD-L2不僅表達在腫瘤細胞，還表達于淋巴細胞，此外，二型肺泡上皮細胞也有表達。
因此，PD-1抑制劑與PD-L2位點結合后，勢必會傷及到靶器官內的正常細胞；而PD-L1抑制劑直接作用于腫瘤細胞上表達的PD-L1，完美避開PD-L2位點，因而更具針對性，在機理上也更不容易引起T細胞對正常組織的損傷，可有效地避免間質性肺炎等副作用的發生。在不良反應發生率方面，多項Meta分析均顯示，PD-L1抑制劑不良反應發生率低于PD-1抑制劑，尤以間質性肺炎差異更為明顯[1]。
在療效方面，PD-1和PD-L1抑制劑在臨床研究的布局上各有側重，暫無相似或頭對頭研究的比對，僅可從不同臨床研究來汲取臨床數據進行分析。
舒格利單抗優異的臨床療效源于其獨特的藥效機理。舒格利單抗作為原研創新的PD-L1單克隆抗體，隸屬于十四五國家重大新藥創制項目之一，擁有自主知識產權，是基于OMT（O-甲基轉移酶）轉基因動物平臺開發出的I類新藥。
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舒格利單抗是一種全人源、全長的IgG4抗PD-L1單克隆抗體，臨床前研究顯示，其對PD-L1具備高親和力，能夠選擇性結合PD-L1，阻斷腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1結合，恢復T細胞的抗腫瘤活性，發揮抑癌作用[2-3]。
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舒格利單抗還保留了抗體Fc段，與巨噬細胞表面的Fcγ受體（FcγR）結合，介導巨噬細胞吞噬病毒感染的細胞或腫瘤細胞，用于識別和介導治療性抗體作用于腫瘤細胞，誘導巨噬細胞進一步殺傷腫瘤，這一重要機制稱為抗體依賴性細胞介導的細胞吞噬作用（ADCP）。ADCP作用一旦實現，可使免疫系統發揮更大的作用[4]。
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除ADCP作用外，舒格利單抗還避開了抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。而且其作為人源化抗體，抗原性相對較小，產生抗抗體（抗抗體效應一定程度上也是造成PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑單克隆抗體失效的原因之一）的幾率明顯減少，也是其獨特的創新機制之一。
因此，基于舒格利單抗獨特的藥學設計及藥效機理，其在臨床上能夠起到強效且安全的作用，為廣大NSCLC患者帶來高效低毒的全新選擇，實現了ICI單克隆抗體的又一次突破性的飛躍。
GEMSTONE-302研究是一項隨機、雙盲、對照III期研究，旨在評估舒格利單抗聯合含鉑化療與安慰劑聯合含鉑化療一線治療IV期NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示，在所有患者中，舒格利單抗聯合化療組經研究者評估的中位PFS為9.0個月，顯著優于安慰劑聯合化療組的4.9個月，中位總生存期延長了5.1個月，風險比HR=0.48（p<0.0001），可降低患者疾病進展或死亡風險達52%。
間接對比之下，既往PD-1/PD-L1抑制劑相關研究的HR值約為0.60。如2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）報道的KEYNOTE-189研究，K藥組HR=0.49，降低了51%的進展風險[5]。2019的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）報道的KEYNOTE-407研究，K藥組HR為0.59，降低了40%的進展風險[6]。
目前該研究可見舒格利單抗聯合化療組對比安慰劑聯合化療組的12個月PFS率為36.4% vs. 14.8%，即NSCLC患者經舒格利單抗聯合化療方案治療一年時可使疾病處于穩定或腫瘤縮小的狀態。
該研究的總生存（OS）數據尚未成熟，但兩組中位OS為22.8個月vs. 17.7個月（HR=0.67, 95% CI: 0.50-0.90，未經正式統計學檢驗），可見舒格利單抗聯合化療方案較安慰劑聯合化療方案為患者帶來的明顯中位生存優勢。GEMSTONE-302研究中，兩組24個月OS率為47.1% vs. 38.1%，患者兩年生存差異近10%，舒格利單抗已體現獲益趨勢。
研究顯示，兩組ORR為63.4% vs. 40.3%，提示23.1%的提高幅度或可使患者的存活延長概率得到較大提升。
此外，GEMSTONE-302研究安全性方面的數據顯示，舒格利單抗聯合化療的安全性良好，未發現新的安全性信號；兩組患者治療中出現的不良事件（TEAEs）發生率相當，≥3級TEAEs的發生率分別為64.1%和61.6%，兩組因TEAEs導致的死亡發生率相當（5.9% vs. 5.7%）。
在免疫相關不良事件（irAEs）方面，舒格利單抗組整體的irAEs發生率為25.0%，絕大多數程度輕微，≥3級irAEs的發生率僅為4.1%，提示irAE對治療影響較小。
需注意的是，NSCLC治療藥物的副作用會影響患者生活質量，在NSCLC診療飛速發展的今天，患者不僅需要延長生存期，更需要高質量的生存。GEMSTONE-302研究顯示，患者的生活質量得到明顯提高，這表明舒格利單抗或為更加高效且安全的選擇，為身體基礎狀況不佳、老年等NSCLC患者群體帶來全新希望。
GEMSTONE-302是首次在晚期鱗狀或非鱗狀NSCLC初治患者中應用抗PD-L1單抗聯合化療的III期研究，同時納入肺鱗癌患者和肺腺癌患者，評估該方案在兩種組織學亞型的療效和安全性。亞組分析發現，兩組的鱗癌患者中位PFS為8.3個月 vs. 4.8個月，HR為0.34。在眾多PD-1/PD-L1抑制劑的臨床研究當中，可將HR值控制在0.34實屬罕見。而非鱗癌患者中位PFS為9.6個月vs. 5.9個月，HR為0.59，提示舒格利單抗聯合化療在不同組織學類型患者中均有顯著的PFS獲益。
在不同PD-L1表達亞組中，舒格利單抗聯合化療也都體現顯著獲益，在PD-L1表達陰性患者中同樣做到了獲益。GEMSTONE-302研究顯示，兩組患者PD-L1 TPS<1%亞組的中位PFS為7.4個月vs. 4.9個月，HR為0.55，即可降低患者疾病復發風險45%，這是較令人滿意的數值。而在PD-L1 TPS為1%-49%亞組中，兩組患者的中位PFS為8.8個月 vs. 4.8個月（HR=0.53），PD-L1 TPS≥50%亞組的中位PFS為12.9個月vs. 5.1個月（HR=0.41）。
因此，無論組織學類型、PD-L1表達狀態，舒格利單抗聯合化療都能為NSCLC患者帶來顯著獲益。
GEMSTONE-302研究的成功推動舒格利單抗正式獲批。目前，舒格利單抗是首個同時獲批聯合化療，一線治療晚期鱗癌和非鱗NSCLC的PD-L1抑制劑，具有適應證全面覆蓋、不限PD-L1表達水平的優勢，為晚期NSCLC增加了新的一線標準治療選擇。
此外，舒格利單抗毒性較低，對于有生活質量需求的晚期NSCLC患者亦是臨床用藥的不二之選。隨著舒格利單抗的獲批，其將推動我國晚期NSCLC免疫治療格局的繼續進步和不斷豐富，提高我國患者使用免疫治療的藥物可及性。
北京協和醫院呼吸與危重癥醫學科主任醫師，博士研究生導師、知名教授
2015年，作為第五完成人榮獲“國家科技進步一等獎”
2017年，榮獲中華醫學會呼吸病分會“杰出呼吸學術貢獻獎”
獲得中國藥促會，2019年“獨墅湖杯”醫藥創新“最具影響力藥物臨床研究領軍人物獎”
2020.1.22獲得天津市科學技術進步獎一等獎
2020.7.25獲得中國抗癌協會科技獎二等獎
多次獲得院醫療成果獎
《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主編（SCI 1.46）
中華醫學會肺癌學組成員
中國肺癌聯盟成員北京分聯盟副主席
中國肺癌防治聯盟免疫治療委員會主委
北京醫學獎勵基金會腦轉移專委會副主任委員
CACA腫瘤微環境專委會常務委員
CSCO腫瘤心臟病學專家委員會常務委員
中國胸部腫瘤研究協作組（GACT/CTONG）成員
中國醫藥創新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專委會常務委員
中國呼吸腫瘤協作組委員
中國交叉科學學會委員
中國呼吸雜志第六屆編輯委員會委員
中國肺癌雜志編輯委員會委員
國際呼吸雜志第六屆編輯委員會委員
中華醫學會《中華臨床醫師雜志（電子版）》專家委員會
中國非公立醫療機構協會物聯網醫療專業委員會常務委員
中國老年學學會老年腫瘤專業委員會肺癌分委會常務委員
北京腫瘤防治研究會/綠茵沙龍腫瘤研究協作組委員
[1]Huang YF, Xie WJ, Fan HY, Du J. Comparative Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors for Cancer Patients: Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2019;9:972. Published 2019 Oct 1. doi:10.3389/fonc.2019.00972.
[2]Zhang J, Li Z, Tang L, et al. Abstract 3260: The preclinical characterization of CS1001, an anti-PD-L1 IgG4 monoclonal antibody and its activity beyond T cell regulation[J]. Cancer Research, 2020, 80(16 Supplement): 3260.
[3]Abdin SM, et al. Tackling Cancer Resistance by Immunotherapy: Updated Clinical Impact and Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors[J]. Cancers (Basel). 2018;10(2):32.
[4]Gül N , et al. Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer[J]. Cancer Res. 2015;75(23): 5008-13.
[5]Gadgeel S. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC[C]. Chicago, American Society of Clinical Oncology, 2019.
[6]Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. Pembrolizumab (pembro)+chemotherapy (chemo) in metastatic squamous NSCLC: Final analysis and progression after the next line of therapy (PFS2) in KEYNOTE-407[J]. Ann Oncol, 2019, 30 Supplment_5:918-919.
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