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該病例為40歲女性，因胸痛首次入院，被診斷為左肺下葉肺癌，且雙肺、胸膜、骨轉移 ，分期為T1CN0M1b ⅣA期，伴EGFR21號外顯子L858R突變，予以EGFR-TKI吉非替尼治療，后因不良反應替換為奧希替尼治療。患者17個月后疾病進展，出現耐藥，入組臨床研究進行免疫聯合靶向、化療治療。經治療一段時間后，患者出現腦膜浸潤，并伴有MET 擴增，予以奧希替尼聯合賽沃替尼治療后，患者腫瘤縮小，腦膜浸潤消失，相關頭部癥狀明顯緩解，恢復正常生活。
該患者年僅40歲，就診時便為晚期肺腺癌（T1CN0M1b ⅣA期），雙肺、胸膜、骨轉移，需盡快治療。因患者為EGFR 21號外顯子L858R突變，予以一代EGFR-TKI吉非替尼治療，但出現了難以耐受的皮膚反應，因此替換為三代EGFR-TKI奧希替尼治療。奧希替尼治療后，患者腫瘤逐漸縮小至穩定，且未報肺內及胸膜轉移，其余腫瘤影像評估未見進展。
但靶向治療總會出現難以避免的耐藥，奧希替尼治療17個月后，患者疾病進展，入組臨床研究進行免疫聯合靶向、化療治療，予以信迪利單抗±IBI305聯合+培美曲塞+順鉑治療。不幸的是，經不到一個月的免疫治療后，患者出現腦轉移，并出現頭暈、惡心、頻繁嘔吐等不良反應，緊接著出現意識模糊、行為異常，后意識喪失，呼之不應，情況危急。
基因檢測發現患者伴有MET擴增，因此進入另一臨床研究，予以奧希替尼聯合MET-TKI賽沃替尼治療，一周后患者順利出院，同時在接下來的治療中患者腫瘤縮小（CT影像），其余腫瘤影像評估未見進展，腦膜浸潤消失，隨訪至今無進展生存期（PFS）約為6個月。
李鵬教授：EGFR靶向治療終究難逃耐藥“魔爪”，精準治療成為破局關鍵因素
在我國，肺癌發病率和死亡率均位居惡性腫瘤首位。嚴重威脅人民群眾的健康。肺癌包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。近年來，隨著分子生物學技術的快速發展及不同腫瘤驅動基因的發現，NSCLC的治療已進入了靶向治療時代。精準治療的前提是精準診斷，因此分子檢測在NSCLC中也有著與足輕重的地位。
本文病例中，患者初診即為晚期，且發生了EGFR 21號外顯子L858R突變，予以相應的靶向治療，患者疾病穩定，但是，該患者沒有逃出“靶向治療不可避免的會發生耐藥”的魔咒，在治療17個月后，疾病進展。
免疫治療是近年來腫瘤領域的熱點，對于靶向耐藥的患者，免疫治療是否能帶來獲益？很遺憾，進入免疫治療臨床研究的患者很快便出現了腦膜浸潤，緊接著出現意識模糊、行為異常，后意識喪失，呼之不應等緊急情況。
既然患者為EGFR-TKI耐藥進展，那么弄清楚耐藥突變至關重要，據了解，EGFR-TKI 獲得性耐藥突變十分復雜，包括EGFR二次突變，例如T790M突變；旁路激活，例如MET基因擴增、HER2擴增或突變等；也可能由NSCLC轉化為SCLC[1]。
患者經過基因檢測結果為EGFR21號外顯子L858R突變和MET 擴增，有幸入組臨床試驗進行EGFR-TKI奧希替尼聯合MET-TKI賽沃替尼治療，僅僅1周，患者病情便穩定下來，順利出院。
精準檢測是肺癌進準治療的一大助力，從本病例可以看到，精準檢測給患者帶來的獲益是巨大的，即便患者已經為晚期，腦膜浸潤的情況下，基因檢測依然給治療提供了方向。同時也提示，對于經EGFR-TKI治療的患者，進展后要及時進行MET驅動基因檢測，盡快選擇適合的方案（如MET-TKI賽沃替尼）或入組臨床研究。
蔣日成教授：賽沃替尼聯合方案可克服繼發性MET擴增，且對腦轉移有效
與SCLC相比，NSCLC患者一般在確診時已出現腦轉移。有研究表明NSCLC腦轉移患者預后較差，即使進行全腦放療，患者的總生存期僅有3～6個月[2]。若未得到有效治療，肺癌腦轉移患者的生存期可能不足1個月[3]。
本病例患者病情可以說跌宕起伏，初診便多處轉移，經過EGFR-TKI治療進展后，進行了免疫治療，免疫治療無果，同時腦轉移伴腦膜浸潤，情況十分危急，基因突變為EGFR 21號外顯子L858R突變伴MET擴增，經過賽沃替尼聯合奧希替尼治療后，患者轉危為安，順利出院。
如果說基因檢測是幫助醫生指明了治療方向，那么MET-TKI便是在治療方向上為患者鋪陳了一條平坦的道路。近年來，MET-TKI的研究層出不窮，其中賽沃替尼因其卓越的療效備受關注。
在奧希替尼耐藥后MET擴增方面，ORCHARD研究[4]提示，奧希替尼耐藥后，MET擴增患者（17例）接受奧希替尼80 mg QD+賽沃替尼300/600 mg QD治療，7例患者可達到客觀緩解[均為部分緩解（PR）]，治療客觀緩解率（ORR）為41%，且全部達到緩解的患者均在繼續接受治療。該研究將繼續按計劃入組至約30例患者，并在2022年第4季度公布最終療效數據。
腦轉移方面，在2021年6月發表于《柳葉刀·呼吸醫學》雜志[5]的研究中，入組患者有21%伴發腦轉移，賽沃替尼治療的ORR達47%，疾病控制率（DCR）達93%，中位PFS達6.9個月。據悉，該研究中腦轉移患者的入組比例在同類藥物臨床研究中是最多的，且研究中沒有一例患者出現腦部轉移病灶進展，有3例患者腦部病灶達到PR的水平，這間接反映了賽沃替尼突破血腦屏障的效果。
該患者有幸入組了賽沃替尼的臨床試驗，進行了EGFR-TKI和MET-TKI賽沃替尼雙靶治療，病情得以穩定，并順利出院。作為中國自主研發的首創新藥，賽沃替尼已于2021年6月獲批上市，開啟了中國癌癥MET靶向治療新時代。
未來隨著臨床研究的不斷推進，賽沃替尼的使用范圍還有望擴展到MET擴增肺癌患者（包括腦轉移），以及胃癌、腎癌等其它實體瘤中的MET基因變異患者，以精準高效的治療改善預后相信未來MET擴增患者會有更好的治療選擇。
天津醫科大學腫瘤醫院肺部腫瘤內科主任醫師、博士生導師
天津醫科大學腫瘤醫院腫瘤精準檢測與轉化中心副主任
中山大學腫瘤學博士、美國哥倫比亞大學/馬里蘭大學腫瘤學博士后
學術兼職
中國抗癌協會肺癌專業委員會委員
中國抗癌協會靶向治療專業委員會委員
天津抗癌協會肺癌專業委員會青委會副主任委員、秘書長
中國研究型醫院學會腫瘤學專業委員會常務委員
北京腫瘤學會肺癌專業委員會常務委員
北京癌癥防治學會免疫治療不良反應管理專業委員會常務委員
中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會肺癌學組委員
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會委員
北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會委員
醫學博士，副主任醫師
天津醫科大學腫瘤醫院腦系腫瘤科
中國抗癌協會神經腫瘤專業委員會委員
天津市抗癌協會神經腫瘤專業青年委員會主任委員
天津市醫師協會腫瘤多學科診療專業委員第一屆專業委員會委員
天津市醫療健康學會第一屆顯微及微創外科專業委員會常務委員
[1].Camidge, D., Pao, W. & Sequist, L. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 11, 473–481 (2014).
[2].文登虎，劉杰，章宏峰，非小細胞肺癌腦轉移分子診斷標志物的研究進展[J].臨床與實驗病理學雜志．2021；37(5)
[3].李璇，張國平，潘漢成，靶向藥物治療肺癌腦轉移的效果[J]，中國現代醫生 2021 年 4 月第 59 卷第 12 期
[4].Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.
[5].Sabari J K,Leonardi G C,Shu C A,et al.PD-L1 expression,tumor mutational burden,and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J].Annals of Oncology,2018,29(10):2085-2091.
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