諾華NET之聲︱神經內分泌腫瘤文獻速遞與專家點評（27）

01

根據2019年WHO病理分級系統，高級別胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NENs）可分為高分化神經內分泌腫瘤G3（NETs G3）和低分化神經內分泌癌（NECs）。GEP-NETs G3和GEP-NECs在驅動基因和疾病起源上呈現顯著差異。

NETs G3和NECs已被證實是兩種不同遺傳背景的不同疾病，然而，這個問題仍然存在爭議。NETs G3的預后明顯優于NECs。GEP-NETs G3和GEP-NECs的鑒別診斷應結合患者病史、腫瘤組織病理學、Ki-67指數、DAXX/ATRX、TP53和Rb表達以及其他免疫組化指標。此外，這兩個亞組的治療策略差異很大。

本文是由山東大學齊魯醫院胰腺外科展翰翔教授及其團隊發表在BBA-Reviews on Cancer上的一篇影響因子10.680的review。作者詳細總結了最近的研究結果，重點關注高級別GEP-NENs（G3）的基因組學、臨床表現、診斷、治療等方面。這篇綜述有助于我們進一步了解GEP-NENs G3的腫瘤發生、診斷和治療。

專家點評

展翰翔教授

山東大學齊魯醫院

根據2019年《WHO消化系統腫瘤分類》（第5版），高級別胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（GEP-NENs）可分為高分化的神經內分泌瘤G3（NET G3）和低分化的神經內分泌癌（NECs）。NET G3與NEC在發病機制、生物學行為、治療反應及預后方面有很大區別，但對于該領域仍有諸多認識上的誤區和盲點。本文聚焦于GEP-NENs G3，系統回顧了近年來的相關文獻，對基因組學、臨床表現、診斷、治療等方面的最新研究進行了全面綜述。

深入了解NET G3和NEC疾病起源及發病機制可幫助臨床醫生更好的理解該疾病，進而指導鑒別診斷和治療。文中指出，GEP-NETs G3 和 GEP-NECs在驅動基因和疾病起源方面存在顯著差異。NETs中突變頻率高的基因為MEN1、DAXX/ATRX等；而在NECs中，TP53和RB是最常見的突變基因，其他常見突變基因還包括KRAS、PIK3CA/PTEN和BRAF等。

作者通過具體圖示全面展示了不同器官來源的NEC和NET的發生機制（圖1，2）。基于文章回顧的既有研究，學者們認為GEP NET與GEP-NEC是具有不同起源、不同遺傳背景的兩種疾病，而并非同一類疾病的不同階段。GEP-NETs G3一般不會進展為GEP-NECs。但仍有少數研究發現分化好的NET進展為NEC的報道，關于該爭議仍需進一步研究和探討。

另外，我們系統回顧了GEP-NENs G3相關臨床研究（表1），重點關注其預后，發現NETs G3 的預后明顯優于NECs，且二者治療策略并不相同，因此，準確鑒別NET G3與NEC對后續的精準治療具有重要意義。

對于形態學難以區分的患者，我們在文中對其鑒別要點進行總結歸納，并指出需結合臨床病史（有無NET G1或G2病史）、Ki-67 指數、血清學指標、免疫組化染色、基因檢測等進行綜合判斷。文中尤其強調了免疫組化染色對于鑒別的重要性。既往研究發現TP53和Rb是鑒別NET G3和NEC的最佳標志物，DAXX /ATRX、SSTR2a、CXCR4和簇蛋白等可作為TP53及Rb的有效補充。

關于GEP-NENs G3的治療部分是本文亮點。我們歸納整理了國內外五項最新發布的指南對于GEP-NETs G3和GEP-NEC治療方式的推薦，并以表格的形式進行展示，全面覆蓋了不同分期腫瘤的治療方式（表2）。

通過歸納，我們可以發現GEP-NETs G3和GEP-NECs的治療策略大不相同：前者的治療策略與NETs G1/2 的治療策略相似，對于符合手術指征的患者，積極手術治療是首選；對于無法切除的患者，可以采用CAPTEM化療、靶向藥物治療、PRRT等綜合治療。而對于GEP-NEC，考慮到其極差的預后，患者能否從手術中獲益仍存在爭議，其主要治療方式為鉑類化療。

本文對GEP-NENs G3的熱點問題進行了全面綜述，結合近年的相關研究，系統闡述臨床診治中關注的難點和有爭議的話題。限于文獻數量有限及循證醫學級別，當前關于GEP-NENs G3的診斷和治療仍存在頗多不確定和爭議之處，進一步探索分子機制和臨床病理特征將有助于臨床醫生加深對 GEP-NENs G3異質性和生物學行為的理解，更好的指導臨床診斷和精準化、個體化治療。

02

目的：開發預測局限性G1 / G2級胰腺神經內分泌腫瘤（PNETs）切除后5年無復發概率的列線圖。

背景：在接受PNETs切除術的患者中，約17%出現復發。尚未確定哪些患者處于風險中，未就最佳隨訪達成共識。

方法：使用在2家機構接受治療的G1/G2 PNETs患者的多機構數據庫建立估計根治性切除術后5年無復發率的列線圖。使用來自另外3家機構的第二個患者隊列驗證列線圖。

采用Cox回歸模型單因素分析評估預后因素。使用bootstrap重新采樣方法對外部隊列的列線圖進行內部驗證。通過一致性指數（c-index）和校準曲線評估性能。

結果：使用632例患者的隊列構建列線圖。總的來說，68%的PNETs為G1，中位隨訪時間為51個月，我們觀察到74例復發。列線圖中包括的變量為陽性淋巴結數量、腫瘤直徑、Ki-67和血管/神經周圍浸潤。內部驗證的模型偏倚校正c指數為0.85，高于歐洲神經內分泌腫瘤學會/美國癌癥聯合委員會第8期分期方案（c指數0.76，P=< 0.001）。在328例患者的外部隊列中，列線圖c指數為0.84（95%置信區間0.79 – 0.88）。

結論：我們外部驗證的列線圖預測PNETs根治性切除后5年無復發生存的概率，與當前分期系統相比，準確性提高。估計個體復發風險將指導術后個性化監測方案的制定。

03

背景：胰腺神經內分泌腫瘤（PNETs）分級對PNETs的治療策略非常重要。本研究旨在尋找預測MR圖像中PNETs分級的定量放射學特征。

材料和方法：共48例患者，但51處病變具有病理學腫瘤分級，被細分為低分級（G1）組和中間分級（G2）組。在有和無增強的3D-T1加權序列中逐層手動分割ROI。采用獨立樣本t檢驗分析G1組和G2組放射學特征的統計學差異。進行Logistic回歸分析，以發現區分G1和G2組的更好預測因素。最后構建受試者工作特征（ROC）評估各模型的診斷性能。

結果：未發現非增強3D-T1圖像中G1和G2組間差異有統計學意義（P > 0.05）。G1組和G2組之間動脈期分析的顯著差異表現如下：最大強度特征（P = 0.021）；范圍特征（P = 0.039）。基于單變量模型的多元logistic回歸分析顯示，與G2組相比，最大強度特征（P = 0.023，OR = 0.621,95% CI：0.433—0.858）是G1的獨立預測因子，曲線下面積（AUC）為0.695。

結論：MR圖像中放射學特征的最大強度特征有助于預測PNETs分級風險。

04

背景：美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期手冊第8版胃神經內分泌腫瘤TNM分期分類已被證明具有較差的預后鑒別能力。本研究的目的是提出一種改良的T分期分類，并在單獨的人群數據登記研究中外部驗證其性能。

方法：從2004年至2014年間的國家癌癥數據庫中生成了腫瘤大小和腫瘤侵襲范圍的改良T分期分類（n = 1249）。使用1973年至2013年間的監測、流行病學和最終結果登記研究（n = 539）進行外部驗證。

結果：在國家癌癥數據庫人群中，采用AJCC T分期分類，T1、T2、T3和T4期患者的5年生存率分別為85.7%、80.8%、64.5%和46.1%（P < 0.001）。這些比率與改良T分期（mT）分類的對比更大，分別為87.0%、78.2%、59.0%和40.3%（P < 0.001）。

當每個AJCC T分期內的患者按mT分期分層時，在每個AJCC T2～T4分期內觀察到顯著的生存異質性（P < 0.01）。相反，當mT分期按AJCC T分期分層時，各mT分期均未見生存差異（P > 0.05）。使用監測、流行病學和最終結果數據進行了相同的分析，并對所有觀察結果進行了驗證。

結論：目前的AJCC T分期分類將患者分為預后異質性組，因此未能作為有效的分期工具。改良的T分期分類顯示胃神經內分泌腫瘤患者的分層顯著改善。

05

背景：在放射栓塞中，通過腫瘤DNA的照射和損傷達到緩解。對于神經內分泌腫瘤的肝轉移，尚未確定劑量-反應關系。本研究評估了增加腫瘤吸收劑量是否會導致緩解率增加。

方法：我們納入了在我們中心接受釔90（90Y）玻璃微球放射栓塞的所有患者，如果治療前和治療后增強CT和注射后PET/CT均可用。勾畫多達5個肝腫瘤和健康肝組織，并使用注射后PET/CT定量吸收劑量。根據RECIST 1.1評估患者和腫瘤水平的緩解情況。采用線性混合模型研究吸收劑量與腫瘤水平反應之間的關系。在患者水平上使用Logistic回歸分析研究劑量-反應和肝臟劑量-毒性關系。

結果：26例患者（31例手術）共128個腫瘤納入療效分析。在校正腫瘤體積混雜時，發現緩解對劑量有顯著影響（p = 0.0465）。緩解腫瘤的吸收劑量幾何平均值為170 Gy，疾病穩定為101 Gy，疾病進展為67 Gy。未發現顯著的劑量毒性關系。

結論：在神經內分泌腫瘤肝轉移患者中，采用90Y-放射栓塞治療，發現了明確的劑量-反應關系。我們建議進行90Y-放射栓塞，絕對最小計劃腫瘤吸收劑量為150 Gy。

展翰翔 教授

• 山東大學齊魯醫院

• 胰腺外科副主任、臨床技能培訓中心主任

• 副主任醫師、副教授，碩士研究生導師

• 醫學博士、腔鏡外科博士后

• 泰山學者青年專家

• 哈佛大學麻省總醫院、約翰霍普金斯醫院、俄克拉荷馬大學訪問學者

• 山東省首批齊魯衛生與健康杰出青年人才

• 中國研究型醫院協會微創外科委員會青年委員秘書

• 山東省研究型醫院協會神經內分泌腫瘤專業委員會主任委員

• 山東省研究型醫院協會胰腺疾病分會副主任委員

• 山東省醫學會外科學分會胰腺外科學組委員

• 中國醫促會胰腺疾病分會青年委員

• 中國醫促會神經內分泌腫瘤分會青年委員