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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    絕經前乳腺癌女性化療后如何保護卵巢功能?

    前言

    促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)在絕經前乳腺癌患者輔助治療中的應用日益廣泛。一些研究表明,GnRHa可抑制乳腺癌的進展,提高絕經前乳腺癌患者的生存率。此外,GnRHa治療似乎可以預防卵巢功能衰竭,降低卵巢功能不全(POI)的發生率和提前絕經的風險,并提高化療后月經恢復率和妊娠率。

    因此,歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)指南和歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)指南均推薦使用GnRHa保護卵巢功能。然而,關于GnRHa在腫瘤化療期間保護卵巢功能的作用仍存在相互矛盾的證據。

    抗繆勒管激素(AMH)是卵巢儲備相對敏感的生物標志物。與傳統的卵巢功能指標相比,AMH能夠相對敏感和穩定地反映年輕女性的卵巢儲備功能。雖然不完美,但AMH是評估癌癥治療后患者卵巢毒性效應的最佳可用血清標志物。既往研究也表明,AMH是預測35歲以上絕經前女性乳腺癌患者化療后卵巢功能的有效指標。

    對于患有乳腺癌的年輕女性來說,生育是一個主要問題。但是,據我們所知,到目前為止,還沒有關于中國或亞洲人群中與乳腺癌相關的卵巢功能的前瞻性隨機臨床研究。

    近日,上海交通大學附屬第六人民醫院宗祥云教授團隊在JAMA Oncology(IF=32)在線發表了一項研究,以連續檢測血清AMH水平作為卵巢功能的標志物,比較絕經前女性乳腺癌患者在接受化療期間同時接受GnRHa治療對POI發生率的影響,同時比較不同治療方法對生存期的影響。

    研究方法

    研究設計

    該試驗是一項研究者發起的、雙中心、隨機、開放標簽的III期臨床試驗,于2015年9月至2017年8月在上海交通大學附屬第六人民醫院和浙江省腫瘤醫院進行。

    入排標準

    入組標準為18至49歲的絕經前女性,患有可手術的I至III期乳腺癌,計劃接受含環磷酰胺的輔助或新輔助化療,在入組前一個月內未服用雌激素、抗雌激素、選擇性雌激素受體調節劑、芳香化酶抑制劑或激素避孕藥,且人絨毛膜促性腺激素尿檢結果為陰性。

    35歲以下的女性在隨機化前停止使用激素避孕除外。排除符合以下任何一項標準的患者:在隨機分組前,為了體外受精和冷凍保存胚胎或卵母細胞,使用激素治療長達2個月;有子宮或卵巢切除術或卵巢放療史;曾接受乳腺癌輔助內分泌治療;子宮和/或附件疾病需要藥物或手術治療;患有實質性慢性疾病或任何器官功能障礙;或對GnRHa的活性或非活性賦形劑過敏。

    隨機化和干預

    入組患者被隨機分配(1:1)接受有(n=165)或沒有(n=165)GnRHa的化療。在隨機接受GnRHa治療的合格患者中,從第一周期化療前1-2周至最后一個周期化療后4周,每28天皮下注射3.6mg戈舍瑞林或3.75mg亮丙瑞林。

    患者接受以下含環磷酰胺的方案之一進行化療:TEC(多西他賽+表柔比星+環磷酰胺)、EC-T(H)(表柔比星+環磷酰胺,共4個周期,隨后再進行4個周期的多西他賽±曲妥珠單抗)、TC(H)(多西他賽+環磷酰胺±曲妥珠單抗)和FEC(5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺)。所有erb-B2受體酪氨酸激酶2(ERBB2)陽性腫瘤患者均接受曲妥珠單抗治療(首劑8mg/kg,隨后6mg/kg,持續1年)。

    患有激素受體(HR)陽性疾病的女性從化療結束后開始接受為期5年的輔助內分泌治療。在兩個研究組中,在化療結束后的12個月觀察期內或在隨后5年隨訪期間的任何時間恢復卵巢功能的患者,允許接受GnRHa治療至少2年,作為其內分泌治療的一部分。根據每個參與機構的指南進行放療。

    主要研究終點

    該研究的主要目的是比較GnRHa組和對照組在化療結束后12個月時化療誘導的POI發生率。本研究將AMH水平低于0.5ng/mL定義為卵巢功能不全。AMH恢復是指在接受化療后,原來正常的AMH值降低到0.5ng/mL以下,但后來AMH水平又恢復到0.5ng/mL以上。主要終點的截止日期為2018年12月31日。

    次要和探索性研究終點

    次要研究終點是總生存期(OS)和無瘤生存期(TFS)。OS分析中的事件包括任何原因的死亡。TFS事件定義為發生以下情況之一:局部復發、遠處轉移、對側或同側乳腺腫瘤復發或因乳腺癌死亡。僅對與激素效應相關的不良事件和化療期間發生的嚴重不良事件(無論是否使用戈舍瑞林治療)進行常規評估。計劃每年隨訪以記錄復發和死亡事件(年度隨訪截至2020年12月31日)。

    研究結果

    患者

    在2015年9月1日至2017年8月31日期間,405例患者(中位年齡41歲)參加了該研究。345例(85.2%)患者被分配到GnRHa組(171例)或對照組(174例)。共有15例患者(4.35%)失訪,包括GnRHa組中的6例(3.51%)和對照組中的9例(5.17%)。

    最終,330例患者(兩組均為165例)被納入主要分析,其中包括29例基線AMH水平低于0.5ng/mL的患者(見圖1)。2020年12月31日,中位隨訪時間為49個月(范圍25-60個月)。兩組在所有基線人口統計學和臨床病理特征以及放療和化療依從性方面都很平衡。

    圖1. 臨床試驗設計流程圖

    POI發生率

    根據入組時患者的基線數據,GnRHa組和對照組的平均AMH水平分別為1.84(1.30)ng/mL 和1.78(1.10)ng/mL。GnRHa組和對照組分別有19例和10例患者因AMH水平低于0.5 ng/mL被定義為POI(11.5% vs 6.1%;P=0.12)。在其余301例AMH水平高于0.5ng/mL的患者中,評估了POI發生率的差異,GnRHa組有146例(88.5%),對照組有155例(93.9%)。

    在第6個月,GnRHa組和對照組的平均AMH水平分別為1.55(1.23)ng/mL和1.17(1.08)ng/mL。GnRHa組146例患者中有25例(17.1%)出現卵巢功能不全,對照組155例患者中有44例(28.4%)出現卵巢功能不全。12個月時,GnRHa組和對照組的平均AMH水平分別為1.68(1.29)ng/mL和1.04(1.24)ng/mL。GnRHa組146例中有15例(10.3%)出現卵巢功能不全,對照組155例中有69例(44.5%)出現卵巢功能不全(見圖2)。

    圖2. POI和卵巢功能恢復率

    OS和TFS

    在330例可評估的患者中,GnRHa組4年OS率為96%,對照組為97%;兩組的4年TFS率均為85%。共觀察到42例TFS事件。兩組之間的OS和TFS沒有顯著差異,但在年齡小于35歲的患者中發現了差異:GnRHa組的OS和TFS明顯優于對照組(OS,100% vs 81%;P=0.01;TFS,93 %vs 62%;P=0.004)(見圖3)。

    圖3. 35歲以下患者OS和TFS

    研究結論

    這項隨機臨床試驗發現,絕經前乳腺癌患者在化療的同時給予GnRHa,可降低POI的風險,促進卵巢功能的恢復。這意味著,對于正在接受乳腺癌化療的絕經前婦女,應使用GnRHa來保護卵巢功能。

    參考文獻:

    Zong X, Yu Y, Yang H, et al. Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs on Ovarian Function Against Chemotherapy-Induced Gonadotoxic Effects in Premenopausal Women With Breast Cancer in China: A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA oncology, 2021.

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