全新免疫治療TCR療法登場！針對難治性腫瘤有效率大幅提升

2022年1月25日，FDA批準了tebentafusp（商品名Kimmtrak）用于HLA-A*02:01陽性的無法切除或轉移性葡萄膜黑色素患者[1]。Tebentafusp也憑借本次獲批，成為首個獲批用于轉移性葡萄膜黑色素瘤的藥物。

葡萄膜黑色素瘤是黑色素瘤的一種，長在眼睛的葡萄膜（包括虹膜、睫狀體和脈絡膜）上。在黑色素瘤中，葡萄膜黑色素瘤算是少見的一種，僅占不到5%[2]。但在眼部惡性腫瘤里，它是全球最常見和中國第二常見的眼部惡性腫瘤。

近些年來，免疫治療的發展大大改善了黑色素瘤患者的預后，但葡萄膜黑色素瘤卻是個例外。葡萄膜黑色素瘤與一般的皮膚黑色素瘤有著不同的驅動基因和免疫微環境。

在葡萄膜黑色素瘤中，可靶向的BRAF突變較少，靶向治療的應用受到限制。而且葡萄膜黑色素瘤的TMB幾乎是所有癌癥中最低的，PD-1治療效果很差，客觀緩解率只有3.6%[3]。這些因素使得葡萄膜黑色素瘤的預后很差，1年生存率只有50%左右。

不過葡萄膜黑色素瘤會高水平表達黑色素瘤相關ME20抗原，這一抗原會被HLA呈遞到細胞表面，可供T細胞識別。

Tebentafusp就是針對這一抗原開發的藥物。它是一個雙特異性抗體，一端靶向被HLA-A*02:01呈遞的ME20抗原片段，另一端則靶向T細胞表面的CD3分子，把T細胞拉過來的同時也能通過CD3激活T細胞[4]。

在tebentafusp本次獲批所依據的臨床試驗中，研究人員一共招募了378名HLA-A*02:01陽性的未經治療的轉移性葡萄膜黑色素瘤患者，其中：

• 252人進入實驗組，接受tebentafusp治療，按劑量遞增方式給藥：第1天給20mg，第8天給30mg，之后每隔一周給68mg。這樣的給藥方式有助于控制tebentafusp的不良反應；
• 126位患者進入了對照組。由于轉移性葡萄膜黑色素瘤沒有標準的治療方法，對照組患者的治療方案由研究人員選擇。82%的對照組患者使用了派姆單抗，13%使用了伊匹單抗，還有6%接受了達卡巴嗪治療。

研究中，tebentafusp組的客觀緩解率為9%，對照組為5%，都不高。兩組的中位緩解持續時間也相似，分別為9.9個月和9.7個月。但tebentafusp組的疾病控制率達46%，顯著高于對照組的27%。

這也使得tebentafusp的無進展生存獲益十分顯著。6個月時，tebentafusp組的無進展生存率為31%，對照組只有19%。Tebentafusp讓患者病情進展或死亡的風險降低了27%。

截止第一次中期分析時，試驗中共有150位患者死亡，其中tebentafusp組87人，對照組63人。兩組患者的1年生存率分別為73%和59%，預計中位總生存期分別為21.7個月和16.0個月。相比對照組，tebentafusp的治療讓患者死亡風險降低了49%。

Tebentafusp組的總生存期顯著高于對照組

在tebentafusp組中，最常見治療相關不良反應是發熱、寒顫、低血壓等細胞因子相關的不良事件，和皮疹、瘙癢、紅斑等皮膚相關不良事件。Tebentafusp組和對照組分別有44%和17%的患者出現了3級或4級較為嚴重的治療相關不良反應，2%和5%的患者因不良反應終止治療，無人因不良反應死亡。

另外，tebentafusp組大部分的不良反應都發生在治療的前4周，之后不良反應的發生率和嚴重程度都逐漸下降。在開始治療3周后，大部分患者都可以通過門診治療。

對于tebentafusp的本次獲批，黑色素瘤研究基金會首席執行官Kyleigh LiPira總結道：“到目前為止，就不存在針對轉移性葡萄膜黑色素瘤患者的有效治療選擇。Kimmtrak的批準不僅代表了一種新療法，而且對被診斷出這一致命眼癌的患者和家庭來說也是一個新的希望”

參考文獻：

[1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma

[2]. Jager M J,Shields C L, Cebulla C M, et al. Uveal melanoma[J]. Nature reviews Diseaseprimers, 2020, 6(1): 1-25.

[3]. Algazi A P, TsaiK K, Shoushtari A N, et al. Clinical outcomes in metastatic uveal melanomatreated with PD‐1 and PD‐L1 antibodies[J]. Cancer,2016, 122(21): 3344-3353.

[4]. Damato B E, Dukes J, Goodall H, et al. Tebentafusp: T cell redirection for the treatment of metastatic uveal melanoma[J]. Cancers, 2019, 11(7): 971.

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